Мозг наркомана

Категория реферата: Биология и химия
Теги реферата: отчет по производственной практике, конспект лекций
Добавил(а) на сайт: Laskutin.

Привыкание

На ранних стадиях потребления наркотиков у животных и людей развивается устойчивость к их действию (т. е. организм привыкает к дозе, и она не оказывает того действия, как раньше) и зависимость от них. Чтобы поднять настроение, наркоману каждый раз приходится незначительно увеличивать дозу препарата, что неизбежно порождает абстинентный синдром. Таким образом систематическое потребление наркотиков подавляет отдельные звенья мозговой системы вознаграждения.

В этом процессе участвует белок, связывающийся с cAMP-зависимым элементом (cAMP response element-binding protein, CREB). CREB представляет собой фактор транскрипции — белок, регулирующий экспрессию (активность) генов, а значит, и поведение нервных клеток в целом. Когда вводится наркотик, концентрация дофамина в прилежащем ядре повышается, что заставляет нервные клетки, чувствительные к нему, усиливать выработку циклического аденозинмонофосфата (сАМР) — вещества-посредника, активирующего CREB. Активированный CREB связывается со специфическими участками генов, инициируя синтез кодируемых ими белков. Но в подавлении мозговой системы вознаграждения участвует не только CREB. Через несколько дней после прекращения приема наркотика этот фактор транскрипции инактивируется. Поэтому действием CREB нельзя объяснить, например, изменения, заставляющие наркоманов возобновлять приём препаратов после многих лет и даже десятилетий воздержания. Рецидивы во многом обусловлены сенситизацией — усилением действия наркотиков.

Как ни парадоксально, но в отношении одного и того же препарата у человека и животного может развиваться как снижение восприимчивости организма к наркотику, так и сенситизация. Вскоре после приёма наркотического вещества возрастает активность CREB и повышается устойчивость к его действию: в течение нескольких дней для стимуляции системы вознаграждения организму требуется всё большее количество наркотического препарата. Но если его приём прекращается, активность CREB падает, в результате чего развивается сенситизация, порождающая потребность в наркотике. Неослабевающая тяга сохраняется даже после длительных периодов воздержания. Чтобы понять природу сенситизации, необходимо в первую очередь выяснить, какие молекулярные изменения могут сохраняться в течение периода, превышающего несколько дней. В голову тут же приходит мысль о другом факторе транскрипции — дельта-fosB.

Наркотический срыв

Дельта-fosB связан с развитием наркотического привыкания совсем иначе, нежели CREB. В опытах на мышах и крысах было установлено, что постоянное систематическое потребление наркотиков приводит к постепенному и стабильному увеличению концентрации этого белка в прилежащем ядре и других структурах головного мозга. Кроме того, поскольку дельта-fosB отличается необычайной устойчивостью, он остаётся активным в нейронах этих структур спустя недели и месяцы после приёма препаратов. Такая активность вполне могла бы позволить белку поддерживать изменения в экспрессии генов ещё долгое время после прекращения приёма наркотиков.

Как показывают исследования мутантных мышей с чрезмерной выработкой дельта-fosB в прилежащем ядре, эти животные сверхчувствительны к наркотикам. Они с необычайной лёгкостью возобновляли приём препарата после его длительной отмены. Интересно отметить, что дельта-fosB вырабатывался у экспериментальных мышей и в ответ на повторные вознаграждения ненаркотической природы (например, быстрый бег в беличьем колесе или потребление сахара). Таким образом, вполне вероятно, что дельта-fosB принимает участие в развитии привыкания к гораздо более широкому спектру удовольствий, чем наркотические препараты.

Недавние исследования позволяют объяснить длительную сохранность сенситизации после возвращения концентрации дельта-fosB в норму. Известно, что постоянное систематическое воздействие кокаина и других наркотиков приводит к тому, что на дендритах нейронов прилежащего ядра образуются дополнительные шипики, с помощью которых клетка контактирует с другими нейронами. У грызунов этот процесс может продолжаться в течение нескольких месяцев после отмены наркотика. Можно предположить, что ответственность за образование дополнительных дендритных шипиков несёт дельта-fosB.

Участие глутамата

До сих пор речь шла только об изменениях в мозговой системе вознаграждения, связанных с дофаминовым обменом. Однако в развитии наркотического привыкания принимают участие и другие структуры — миндалина, гиппокамп и лобная кора. Все они взаимодействуют с системой вознаграждения (ВОП и прилежащее ядро), высвобождая нейротрансмиттер глутамат. Как было установлено в опытах на животных, наркотики вызывают изменение чувствительности к глутамату системы вознаграждения, повышают как высвобождение дофамина из ВОП, так и чувствительность к дофамину прилежащего ядра. В результате увеличивается активность CREB и дельта-fosB.

Кратковременные стимулы определённого типа могут повышать реакции нейронов гиппокампа на глутамат. Феномен, получивший название долговременной потенциации, лежит в основе образования следа памяти и, по-видимому, опосредован перемещением некоторых рецепторов глутамата в мембраны нервных клеток, где они начинают реагировать на глутамат, высвобождаемый в синаптические щели. Наркотики влияют на включение глутаматных рецепторов в мозговую систему вознаграждения, а также воздействуют и на синтез некоторых из них.

В совокупности все эти изменения мозговой системы вознаграждения приводят к развитию устойчивой реакции организма на действие наркотических препаратов, зависимости от них и сложных форм поведения, связанных с их поиском. Многие аспекты этих сдвигов до сих пор остаются для учёных загадкой, но механизмы некоторых процессов изучены уже досконально. Во время длительного потребления наркотиков и в течение короткого времени после его прекращения отмечается изменение концентрации сАМР и активности CREB в мозговой системе вознаграждения. Это обусловливает рост толерантности к наркотику и зависимости от него и одновременное снижение восприимчивости человека к препарату, что ввергает наркомана в депрессию и апатию. Длительное воздержание от потребления наркотика приводит к изменению активности белка дельта-fosB и глутаматных систем мозга. Эти перемены повышают чувствительность наркомана к эффектам наркотика, когда по прошествии длительного времени он пробует его снова, и порождают у него сильные эмоциональные реакции как при воспоминаниях о былых наслаждениях, так и при воздействии внешних факторов, воскрешающих эти воспоминания.

Общие терапевтические подходы

Понимание молекулярных механизмов, стоящих за развитием наркотического привыкания, открывает новые перспективы для медикаментозной терапии. Злоупотребление наркотиками наносит серьёзный вред физическому и психическому состоянию людей и служит одной из главных причин заболеваний внутренних органов. Среди алкоголиков очень высок риск цирроза печени, среди курильщиков — рака лёгких, среди наркоманов, пользующихся общими шприцами, — СПИДа. Экономический ущерб от злоупотребления наркотическими веществами в США ежегодно составляет более $300 млрд. Если же расширить понятие „наркомания“ и включить в него другие формы патологически навязчивого поведения (например, обжорство и азартные игры), эта цифра станет неизмеримо выше. Таким образом, разработка терапевтических подходов, способных корректировать аномальные реакции людей на стимулы-вознаграждения (будь то кокаин, пирожные или игровой автомат), могла бы принести обществу огромную пользу.

Лечение наркомании современными методами в большинстве случаев оказывается неэффективным. Существуют лекарства, не позволяющие наркотику достичь соответствующей структуры мозга, однако они не вызывают ни нормализации мозгового биохимизма пациента, ни ослабления его тяги к наркотику. Другие препараты имитируют эффекты наркотиков и, ослабляя тягу к ним человека, дают ему время отвыкнуть от пагубного пристрастия. Но их использование чревато тем, что пациент попросту может поменять одну привычку на другую. Хотя многим помогают немедикаментозные реабилитационные программы. Однако значительный процент их участников через какое-то время возобновляет приём наркотиков.

Раскрыв биологические механизмы наркотического привыкания, исследователи, возможно, преуспеют в создании лекарств нового поколения. Вырвать человека из смертоносных объятий наркотиков помогут соединения, способные специфически реагировать с рецепторами глутамата или дофамина в прилежащем ядре, или вещества, мешающие CREB или дельта-fosB воздействовать на соответствующие гены в этой структуре головного мозга.

Кроме того, необходимо научиться распознавать людей, склонных к злоупотреблению наркотиками. Хотя в развитии этой привычки огромную роль играют психологические, эмоциональные, социальные и средовые факторы, статистические исследования показывают, что риск пристраститься к наркотику на 50% обусловлен генами. Эти гены пока не идентифицированы, но если учёные научатся диагностировать наркотическую предрасположенность в раннем возрасте, людям, входящим в группу риска, может быть оказана своевременная помощь.

Если учесть все обстоятельства, вряд ли когда-либо появятся лекарства, способные обеспечить полное лечение этого синдрома. Однако можно надеяться, что новые терапевтические подходы позволят хотя бы ослабить его биологическую составляющую (наркотическую зависимость) и откроют новые возможности для физической и психической реабилитации больных психо-социальными методами.

Поделитесь этой записью или добавьте в закладки