Предыдущая страница реферата | 1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11 | Следующая страница реферата

4.2.2.Металотеонеіни

Особлива роль у формуванні резистентності відводиться металотеонеінам.

Оскільки у вільному стані ці сполуки нуклеофільні, металотеонеіни зв`язуються з електрофільними протипухлинними препаратами типу цисплатина, а також мелфаланом та деякими антибіотиками: адріаміцином, блеоміцином та доксорубіцином.

Клітини, що гіперексперсують металотеонеіни, часто резистентні до дії цисплатина [50,51]. Однак металотеонеін не є обов`язковим компонентом резистентності до цього препарату, оскільки зустрічаються резистентні до цисплатина клітинні лінії, в яких металотеонеін не виявляється [43].

При обробці цисплатином резистентних до препарата клітин з підвищеним вмістом металотеонеіна 70% внутрішньоклітинної платини знаходять у зв`язаному з білком стані.

Досліди по трансфекції гена металотеонеіна ІІа показали, що клітини-трансфекти набувають резистентності до цисплатина, хлорамбуцила та мелфалана [52].

Добре виражена експресія металотеонеіна в пухлинах може мати прогностичне значення. Наприклад, при лікування хворих на рак стравоходу за допомогою цисплатина 5-річна життєздатність пацієнтів з металотеонеін-від`ємними пухлинами становить 56%, а пацієнтів з металотеонеін-позитивними пухлинами – 26% [53].

З наведених вище даних можна заключити, що у випадках підвищеної експресії металотеонеін є важливою складовою резистентності до цисплатина.

4.3.Репарація пошкоджень ДНК.

Резистентність клітин до дії цисплатина може залежати від стану системи репарації пошкоджень ДНК.

Один з механізмів резистентності клітин до цисплатину – прискорена репарація цисплатин-ДНК-адуктів [54]. Чутливі до дії цисплатина клітинні лінії відрізняються зниженою здатністю ліквідувати основні адукти ДНК та цисплатина (GG-Pt та GA-Pt), а також послабленою активністю ДНК-полімераз [55,56]. Обробка резистентних до цисплатина клітин афідикоіном – інгібітором ДНК- полімераз ? та ? повертає чутливість до цисплатина, що стверджує роль репарації адуктів цисплатин-ДНК у формуванні резистентності

[57].

На сьогодні мало відомо, щодо ліквідації продуктів платинування

ДНК у мітохондріях. Вважають, що мітохондріальна ендонуклеаза G (Endo

G) може брати участь у репаративних процесах цих органел [58].

Нещодавно з культуральної рідини пухлинних клітин та біопсійного матеріалу пухлин людини були виділені білки HMG (high- mobility group) та їм подібні, які зв`язуються з ДНК, що пошкоджена цисплатином, але не трансплатином чи ультрафіолетовим випроміненням

[59,60]. Ці білки – висококонсервативні, локалізуються у цитоплазмі та ядрі клітини. Їх біологічна роль ще точно не встановлена.

Інтенсивність зв`язування ДНК з цисплатином та HMG-подібними білками прямо пропорційна ступеню пошкодження ДНК. ДНК резистентних клітин зв`язується з цими білками більш ефективно. HMG-білки взаємодіють з платинованою ДНК, закривають пошкоджені сайти від ферментів ексцизійної репарації. Припускають, що зв`язування HMG-подібних білків з пошкодженою ДНК може викликати зупинку реплікації чи транскрипції, а також впливати на роботу систем контролю клітинного циклу при руйнуванні ДНК.

Відомо, що такі дефекти системи репарації невідповідностей

(mismatch repair), як недостатня експресія білків hMSH2 чи hMLH-1, призводять до виникнення резистентності до цисплатина [61,62]. MSH2- білок сам по собі чи разом з білком GTBP/p160 розпізнає невеликі зміни у ланцюгу ДНК, наприклад, продукти платинування ДНК, і зв`язується з ними.

Априорі можна було б припустити, що відсутність якої-небудь частини системи репарації ДНК сприяє розвитку гіперчутливості до дії цисплатина, що відбувається у клітинах, дефектних за системою ексцизійної репарації. Але у випадку порушення функції системи mismatch repair клітина набуває резистентності до цисплатина. Цей феномен можна розглядати з двох позицій. По-перше, порушення системи mismatch repair може бути наслідком індукованого цисплатином випадкового мутагенезу, що в результаті обумовлює стійкість до дії цисплатина. По-друге, саме дефект у роботі цієї системи репарації може покласти початок резистентності [63,64].

Комплекс білків репарації “розпізнає” адукти у ланцюгу-шаблоні

ДНК та намагається виправити ланцюг, що синтезується [65]. Так, поки існує адукт у ланцюгу-шаблоні, а підбір нових основ не ліквідує невідповідність, що існує, генерується сигнал, який запускає програму апоптозу. Якщо система mismatch repair не працює, такий сигнал не генерується, клітини стають толерантними до адуктів цисплатин-ДНК та набувають резистентного фенотипу.

У випадку порушення системи ексцизійної репарації спостерігається протилежний ефект. Клітини, дефектні по системі ексцизійної репарації значно більш чутливі до дії цисплатина, ніж нормальні клітини [66].

Показано, що цисплатин індукує експресію важливого для ексцизійної репарації гена ERCC-1. Але до активації гена ERCC-1 відбувається активації генів c-fos та c-jun, а також фосфорилювання білка c-Jun [67].

Рекомендуем скачать другие рефераты по теме: скачать контрольную, шпоры бесплатно.



Предыдущая страница реферата | 1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11 | Следующая страница реферата

Поделитесь этой записью или добавьте в закладки