Экзогенный аллергический альвеолит

Категория реферата: Рефераты по медицине
Теги реферата: реферат підприємство, инновационная деятельность
Добавил(а) на сайт: Якухин.

Причины ЭАА значительно различаются в разных странах и регионах. Так, в
Великобритании среди форм ЭАА преобладает "легкое любителей волнистых попугаев", в США - "легкое пользующихся кондиционерами и увлажнителями" (15
- 70% всех вариантов), в Японии - "летний тип" ЭЭА, этиологически связанный с сезонным ростом грибов вида Trichosporon cutaneum (75% всех вариантов). В крупных промышленных центрах (в Москве), по нашим данным, в настоящее время ведущими причинами являются птичьи и грибковые (Аspergillus spp.) антигены.

Патогенез

Необходимым условием развития ЭАА является ингаляция антигенного материала определенных размеров в достаточной дозе и в течение определенного временного периода. Для того чтобы произошла депозиция антигена в мелких дыхательных путях и альвеолах, антиген должен иметь размеры менее 5 мкм, хотя возможно развитие заболевания и при абсорбции растворимых антигенов из частиц больших размеров, осевших в проксимальных отделах бронхиального дерева. Большинство людей, подвергшихся экспозиции антигенного материала, не заболевают ЭАА, что предполагает, кроме внешних факторов, участие в развитии заболевания и эндогенных факторов, которые пока изучены недостаточно полно (генетические факторы, особенности иммунного ответа).

ЭАА справедливо считается иммунопатологическим заболеванием, в развитии которого ведущая роль принадлежит аллергическим реакциям 3-го и 4-го типов
(по классификации Gell, Coombs), имеет значение и неиммунное воспаление.

Иммунокомплексные реакции (3-й тип) имеют основное значение на ранних этапах развития ЭАА. Образование иммунных комплексов (ИК) происходит in situ в интерстиции при взаимодействии ингалируемого антигена и IgG.
Локальная депозиция ИК вызывает острое повреждение интерстиция и альвеол, характеризующееся нейтрофильным альвеолитом и повышением сосудистой проницаемости. ИК ведут к активации системы комплемента и альвеолярных макрофагов. Активные компоненты комплемента повышают проницаемость сосудов
(С3а) и оказывают хемотаксическое действие на нейтрофилы и макрофаги (С5а).
Активированные нейтрофилы и макрофаги вырабатывают и высвобождают провоспалительные и токсичные продукты, такие как кислородные радикалы, гидролитические ферменты, продукты арахидоновой кислоты, цитокины (такие как интерлейкин-1- IL-1, фактор некроза опухоли a - TNF-a). Эти медиаторы приводят к дальнейшему повреждению и некрозу клеток и матричных компонентов интерстиция, усиливают острый воспалительный ответ организма и вызывают приток лимфоцитов и моноцитов, которые в дальнейшем поддерживают реакции гиперчувствительности замедленного типа. Доказательствами развития иммунокомплексных реакций при ЭАА являются: сроки воспалительного ответа после контакта с антигеном (4 - 8 ч); обнаружение высоких концентраций преципитирующих антител класса IgG в сыворотке и в бронхоальвеолярной жидкости (БАЛ) больных; обнаружение в гистологическом материале легочной ткани при остром ЭАА иммуноглобулина, компонентов комплемента и антигенов, т.е. всех составляющих ИК; классические кожные реакции Артюса у больных
ЭАА, вызываемые высокоочищенными препаратами "виновных" антигенов; повышение числа нейтрофильных лейкоцитов в БАЛ после ингаляционных провокационных тестов.

Иммуные реакции, опосредованные Т-лимфоцитами (4-й тип), включают CD4+
Т-клеточную гиперчувствительность замедленного типа и CD8+ Т-клеточную цитотоксичность. Реакции замедленного типа развиваются через 24 - 48 ч после экспозиции антигена. Цитокины, высвободившиеся в результате иммунокомплексного повреждения, особенно TNF-a, индуцируют экспрессию адгезивных молекул на клеточных мембранах лейкоцитов и эндотелиальных клеток, что значительно увеличивает последующую миграцию лимфоцитов и моноцитов в очаг воспаления. Отличительной особенностью реакций замедленного типа является активация макрофагов гамма-интерфероном, секретируемым активированными лимфоцитами СD4+. Продолжающаяся антигенная стимуляция поддерживает развитие реакций замедленного типа и ведет к формированию гранулем и активации фибробластов ростовыми факторами, и в итоге, к избыточному синтезу коллагена и интерстициальному фиброзу.
Доказательствами реакций 4-го типа являются: наличие Т-лимфоцитов памяти как в крови, так и в легких больных ЭАА; гистологическое подтверждение при подостром и хроническом течении ЭАА в виде гранулем, лимфомоноцитарных инфильтратов и интерстициального фиброза; на моделях животных с экспериментальным ЭАА показано, что для индукции заболевания необходимо присутствие Т-лимфоцитов CD4+.

Гистологическая картина

Частым признаком ЭАА являются неказифицирующиеся гранулемы, которые могут быть обнаружены в 67 - 90% случаев. Эти гранулемы отличаются от таковых при саркоидозе: они меньше по размеру, менее четко очерчены, содержат большее количество лимфоцитов и сопровождаются распространенными утолщениями альвеолярных стенок, диффузными лимфоцитарными инфильтратами.
Элементы органического материала обычно отсутствуют, иногда могут выявляться небольшие фрагменты инородных частиц. Наличие гигантских клеток и телец Шаумана является полезным признаком, но оно неспецифично для ЭАА.
Гранулемы обычно разрешаются в течение 6 мес. при отсутствии повторного контакта с антигеном. Другим характерным признаком заболевания является альвеолит, основные воспалительные элементы которого - лимфоциты, плазматические клетки, моноциты и макрофаги. Пенистые альвеолярные макрофаги преобладают в люминальных отделах, т.е. внутри альвеол, в то время как лимфоциты - в интерстиции. На ранних стадиях ЭАА может быть обнаружен интраальвеолярный фибринозный и белковый выпот. Морфологические изменения могут также встречаться и в малых дыхательных путях. Они включают в себя облитерирующий бронхиолит, перибронхиальные воспалительные инфильтраты, лимфатичекие фолликулы. Гранулематоз, альвеолит и бронхиолит составляют так называемую триаду морфологических признаков при ЭАА, хотя все элементы триады находят не всегда. Васкулит при ЭАА встречается крайне редко и был описан при фатальном исходе заболевания (D. Barrowcliff, 1968).
При развитии легочной гипертензии отмечается гипертрофия медии артерий и артериол.

При хроническом течении ЭАА обнаруживают фибротические изменения, выраженные в различной степени. Иногда фиброз ассоциирован с умеренной лимфоцитарной инфильтрацией, плохо очерченными гранулемами, в этом случае диагноз ЭАА также можно предположить по данным морфологического исследования. Однако гистологические изменения при хроническом ЭАА часто не отличаются от таковых при других хронических интерстициальных заболеваниях легких. Так называемый неспецифический легочный фиброз может быть конечным проявлением универсальных реакций на повреждающий фактор при этих заболеваниях. При далеко зашедших стадиях отмечаются изменения архитектоники легочной паренхимы по типу "сотового легкого".

Клиническая картина

Болеют преимущественно люди, не имеющие предрасположенности к аллергическим реакциям. Заболевание развивается обычно после длительных контактов с источниками аллергена, в течение которых происходит сенсибилизация организма.

Выделяют три типа течения заболевания: острое, подострое и хроническое.
Острый ЭАА обычно развивается после массивной экспозиции известного антигена в домашних, производственных или окружающих условиях. Симптомы появляются через 4 - 12 ч и включают в себя лихорадку, озноб, слабость, тяжесть в грудной клетке, кашель, одышку, боли в мышцах и суставах. Мокрота у пациентов бывает редко, а если присутствует, то скудная, слизистая.
Частым симптомом также являются фронтальные головные боли. При осмотре пациента часто выявляют цианоз, при аускультации легких - крепитацию, более выраженную в базальных отделах, иногда могут присутствовать и свистящие хрипы. Перечисленные симптомы обычно разрешаются в течение 24 - 72 ч, однако часто повторяются вновь после нового контакта с "виновным" антигеном. Одышка при физической нагрузке, слабость и общая вялость могут сохраняться в течение нескольких недель. Типичным примером острого течения
ЭАА является "легкое фермера", когда симптомы появляются через несколько часов после контакта с заплесневелым сеном. ЭАА диагностируется довольно редко, часто предполагается атипичная пневмония вирусной или микоплазменной природы, и правильный диагноз во многом зависит от настороженности врача. У фермеров дифференциальный диагноз острого ЭАА проводится с легочными микотоксикозами (или токсическим синдромом органической пыли), которые возникают при массивной ингаляции спор грибов. В противоположность больным острым ЭАА почти все пациенты с микотоксикозами имеют нормальную рентгенограмму, в сыворотке отсутствуют преципитирующие антитела.

Подострая форма развивается при менее интенсивной хронической экспозиции "виновных" антигенов, что чаще происходит в домашних условиях.
Характерным примером является ЭАА, связанный с контактом с домашними птицами. Основными симптомами являются одышка при физической нагрузке, быстрая утомляемость, кашель со слизистой мокротой, иногда лихорадка в дебюте заболевания. В легких, обычно в базальных отделах, выслушивается мягкая крепитация. Дифференциальный диагноз обычно проводится с саркоидозом и другими интерстициальными заболеваниями легких.

Если ингаляция пыли происходит длительное время и доза ингалируемого антигена невысока, может развиться хроническая форма ЭАА. Нераспознанный или нелеченый подострый ЭАА также может перейти в хроническую форму.
Характерным симптомом хронического альвеолита является прогрессирующая одышка при физическом напряжении, временами сопровождающаяся анорексией и выраженным снижением массы тела. Впоследствии у пациентов развиваются интерстициальный фиброз, легочное сердце, дыхательная и сердечная недостаточность. Незаметное начало симптомов и отсутствие острых эпизодов часто затрудняют разграничение ЭАА с другими интерстициальными заболеваниями легких, в частности, таким, как идиопатический фиброзирующий альвеолит. Тахипноэ и крепитация также часто выявляются при хроническом
ЭАА. Свистящие хрипы могут наблюдаться при обструкции дыхательных путей, но не являются характерным признаком заболевания, однако у некоторых пациентов способны привести к ошибочным диагностическим выводам. При хроническом течении ЭАА часто наблюдается изменение концевых фаланг пальцев рук в виде
"часовых стекол" и "барабанных палочек". В недавнем исследовании Sansores
(1990) и соавт. симптом "барабанных палочек " был обнаружен у 51 % из 82 пациентов с болезнью "легкого любителей птиц". Следует заметить, что прогрессирование заболевания наблюдалось у 35% пациентов с симптомом
"барабанных палочек" и только у 13% пациентов без него. Таким образом, симптом " барабанных палочек " является частым признаком хронического ЭАА и может служить предвестником неблагоприятного исхода.

Диагностика

Рентгенологическая картина

Изменения на рентгенограммах легких могут варьировать от нормальной картины в случае острых и подострых клинических форм до картины выраженного пневмосклероза и "сотового легкого". Рентгенологическая картина может быть нормальной даже при наличии гипоксемии, выраженных изменений функциональных тестов и гранулематозных изменений в гистологическом материале (М. Arshad и соавт.,1987). В одном из исследований, посвященном анализу 93 случаев ЭАА,
S. Monkare и соавт. обнаружили, что рентгенологическая картина была неизмененной в 4 % случаев и минимально измененной в 25,8 %. Эти минимальные изменения включали в себя некоторое снижение прозрачности легочных полей - картина "матового стекла", которая легко "просматривается" при первичном обследовании. Рентгенологическая картина существенно различается при разных вариантах течения и стадиях заболевания. При острых и подострых формах наиболее частыми находками являются изменения в виде снижения прозрачности легочных полей по типу "матового стекла", распространенных узелково-сетчатых затемнений. Размеры узелков обычно не превышают 3 мм и могут вовлекать все зоны легких. Часто свободными от узелковых поражений остаются верхушки легких и базальные отделы (Р. Cook и соавт.,1988). Рентгенологические изменения при остром течении ЭАА обычно разрешаются в течение 4 - 6 нед при отсутствии повторного контакта с
"виновным" аллергеном. Как правило, улучшение рентгенологической картины предшествует нормализации функциональных тестов, такого, в частности, как диффузионная способность легких. При хроническом альвеолите чаще выявляют хорошо очерченные линейные тени, выраженные интерстициальные изменения, узелковые затемнения, уменьшение размеров легочных полей, при далеко зашедших стадиях - картину "сотового легкого".

Компьютерная томография (КТ) является более чувствительным методом визуализации ЭАА. КТ позволяет выявлять невидимые при обычной рентгенографии узелковые затемнения, зоны "матового стекла", "сотовые изменения". В исследовании D. Hansell и соавт. была показана достоверная корреляционная связь между выраженностью снижения прозрачности легочных полей по данным КТ и функциональными показателями - остаточным объемом и его отношением к общей емкости легких.

Лабораторные данные

Во время острых атак ЭАА в лабораторных анализах крови выявляется умеренный лейкоцитоз, в среднем до 12 - 15 ? 103 на 1 мл. Иногда лейкоцитоз может достигать 20 - 30 ? 103 на 1 мл. Часто отмечается сдвиг лейкоцитарной формулы влево. Эозинофилия выявляется редко и если имеется, то часто незначительная. У большинства пациентов отмечаются нормальные значения СОЭ, однако в 31% случаев этот показатель достигает 20 - 40 мм/ч и в 8% - более
40 мм/ч (S. Moncare, 1984). Часто выявляют повышенные уровни общих IgG и
IgM, иногда также повышен уровень общего IgA (C. Aznar и соавт., 1988). У некоторых больных также обнаруживают умеренное повышение активности ревматоидного фактора. Довольно часто отмечают повышение уровня общей ЛДГ, что может отражать активность воспалительного процесса в пиренхиме легких
(S. Matusiewicz и соавт., 1993).

Особое значение при ЭАА имеет обнаружение специфических преципитирующих антител к "виновному" антигену. Чаще всего используют методы двойной диффузии по Оухтерлони, микро-Оухтерлони, встречного иммуноэлектрофореза и иммуноферментные методы (ELISA, ELIEDA). Преципитирующие антитела обнаруживаются у большинства пациентов, особенно при остром течении заболевания. После прекращения контакта с антигеном антитела обнаруживаются в сыворотке в течение 1 - 3 лет (Y. Cormier и соавт., 1985). При хроническом же течении преципитирующие антитела часто не выявляются.
Возможны и ложноположительные результаты; так, у фермеров, не имеющих симптомов ЭАА, антитела обнаруживают в 9 - 22% случаев (Y. Cormier и соавт., 1989; Е. Tercho и соавт., 1987), а среди "любителей птиц" - в 51%
(С. McSharry и соавт.,1984). У пациентов с ЭАА уровень преципитирующих антител не коррелирует с активностью заболевания и может зависеть от многих факторов, например у курильщиков он существенно ниже (K. Anderson и соавт.,
1988). Таким образом, присутствие специфических антител не всегда подтверждает диагноз ЭАА, а их отсутствие не исключает наличие заболевания.
Однако обнаружение преципитирующих антител может помочь в диагностике ЭАА, когда имеется предположение о наличии ЭАА, построенное на клинических данных, а природа "виновного" агента неясна.

Функциональные тесты

Функциональные изменения неспецифичны и сходны с таковыми при других интерстициальных заболеваниях легких. Наиболее чувствительным функциональным изменением является снижение диффузионной способности легких
(ДСЛ), что также является и хорошим предиктором кислородного транспорта - снижение ДСЛ хорошо отражает выраженность десатурации во время физической нагрузки. Нарушение газообмена обычно отражают гипоксемия в покое, усугубляющаяся при физической нагрузке, увеличенный альвеолоартериальный градиент Р(А-а)О2 и нормальное или незначительно сниженное парциальное напряжение СО2 в артериальной крови. На ранних стадиях заболевания, как правило, наблюдается нормальное напряжение О2 в артериальной крови, однако уже отмечается снижение сатурации во время физической нагрузки. Изменения показателей функциональных легочных тестов при остром течении ЭАА обычно появляются через 6 ч после экспозиции антигена и демонстрируют рестриктивный тип нарушения вентиляции. Изменения функции внешнего дыхания иногда могут протекать двухфазно: немедленные изменения по обструктивному типу, включая снижение объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1), снижение коэффициента Тиффно (ОФВ1/ФЖЕЛ); эти изменения сохраняются около часа, а затем через 4 - 8 ч сменяются на рестриктивный тип вентиляции: снижение легочных объемов - общей емкости легких (ОЕЛ), жизненной емкости легких
(ЖЕЛ), функциональной остаточной емкости (ФОЕ), остаточного объема легких
(ООЛ). Коэффициент Тиффно в пределах нормальных значений, может быть снижение максимального среднеэкспираторного потока (МСЭП 25 - 72), что отражает наличие обструкции на уровне мелких дыхательных путей. При хроническом ЭАА наиболее характерным изменением является также рестриктивный паттерн: снижение статических объемов легких, снижение легочного комплаенcа, ДСЛ легких. Иногда при хронических изменениях описывают повышение комплаенса и снижение эластической отдачи, что характерно для обструкции дыхательных путей при эмфиземе (R. Seal и соавт.,
1989). Примерно у 10 - 25 % пациентов обнаруживают признаки гиперреактивности дыхательных путей.

Повреждение альвеол при интерстициальных заболеваниях легких отражает снижение клиренса технеция (99mТс), меченного DTPA, из легких в кровь. S.
Bourke и соавт. (1990) обнаружили , что скорость клиренса технеция была изменена у 20 некурящих голубеводов, которые имели нормальные показатели
ДСЛ и ОЕЛ. Необходимо дальнейшее изучение данного метода на большой выборке больных ЭАА для подтверждения роли теста клиренса 99mТс-DTPA в рутинной клинической практике. Пока не показано наличие корреляции между изменениями
ФВД и прогнозом ЭАА. Пациенты с выраженными функциональными изменениями могут полностью выздороветь, тогда как у пациентов с небольшими функциональными дефектами в дебюте заболевания может в дальнейшем наблюдаться прогрессирующее течение заболевания с развитием фиброза и обструкции мелких дыхательных путей.

Провокационные тесты

Поделитесь этой записью или добавьте в закладки