СПИД

Категория реферата: Рефераты по медицине
Теги реферата: решебник по физике, доклад 6 класс
Добавил(а) на сайт: Ulanov.

В отношении эпидемиологической взаимосвязи вирусного гепатита и СПИД установлено следующее : а) около 90 % больных вирусным гепатитом В , зарегистрированных
Центром по борьбе с заболеваниями (США) , относятся к вышеперечисленным группам риска заболевания СПИД ; б) экспоненциальный характер распростространения при вирусном гепатите В и СПИД весьма схожи ; в) около 80 % больных СПИД имеют серологические маркеры инфекции вирусом гепатита В .

В последнии годы установленно , что между вирусным гепатитом В и СПИД существует связь ,обусловленная не только общими путями и факторами передачи возбудителя , но и гораздо более фундаментальными механизмами .
Выяснено( Noonan C., 1985 ; Jerom B., 1986),что в геноме обоих возбудителей существуют области , характеризующиеся значительным сходством нуклеотидного состава .

6. Дети матерей , инфицированных ВИЧ . Дети серопозитивных матерей заражаются трансплацентарно или в процессе родов в 75 - 90 % случаев .

Рассматривая пути и факторы передачи вируса СПИД , необходимо подчеркнуть , что передача ВИЧ контактно - бытовым путём : через рукопожатия , объятия, поцелуи , посредством предметов обихода , посуды и т.п. - является невозможной . Нет никаких достоверных данных о передаче ВИЧ трансмиссивным путём - через кровососущих членистоногих (комаров, москитов,клещей и пр) .

ВИЧ относится к семейству ретровирусов , т. е. вирусам , геном (ВИЧ с
РНК ) которых может встраиваться генам человека , например в геном клеток крови - лимфоцитов - или клеток мозга .

Cвоим названием ретровирус обязаны необычному ферменту - обратной транскриптазе , которая закодирована в их геноме и позволяет синтезировать
ДНК на РНК матрице . Таким образом , ВИЧ способен продуцировать в клетках - хозяевах , таких как “ хелперные “ Т4 - лимфоциты человека , ДНК - копии своего генома . Вирусная ДНК включается в геном лимфоцитов , где её экспрессия создаёт условия для развития хронической инфекции . ДНК встраивается в генетический аппарат клетки и изменяет её жизнедеятельность
, в результате чего в этой клетке начинает образовываться вирусные белки .
Эти “ кирпичики “ затем складываются в цельные вирусные частицы , которые выходят наружу и проникают в другие , ещё не зарожённые клетки .
Родительская клетка вскоре погибает . Факт интеграции ВИЧ в геном клетки - хозяина, окажется очень трудно преодолимым препятствием для разработки таких антивирусных агентов , которые не только подавляли бы инфекцию , но и уничтожали её .

Вирусы иммунодефицита очень маленькие - на линии длинной 1 см может поместиться от 70 до 100 тысяч вирусных частиц . ВИЧ обладает типичной для всех ретровирусов поверхностной мембраной и содержит характерный нуклеоид ( сердцевинную часть ) палочковидной или конической формы ( рис . 2 ) . В сердцевине вириона идентифицированы три вида белков : р 24 , р 18 и р 15 с молекулярной массой 24, 18 и 15 килодальтон , обладающие выраженными антигенными свойствами . Методами имунноэлектронной микроскопии установлено
, что белок р 18 прилежит с внутренней стороны к оболочке вируса , р 24 образует слой , непосредственно покрывающий сердцевинные структуры , а р 15 связывается с молекулами РНК . Сердцевина вириона содержит две молекулы РНК и обратную транскриптизу ( рис . 3 ) . Оболочка вируса заключает в себе гликопротеид gp 160 , состоящий из эпимембранной части обозначаемой gp 120 и трансмембранной части gp 41. Аминокислотный состав gp 120 достаточно изменчив . Это объясняет тот факт , что за последние годы антигенные свойства ВИЧ изменились на 30% ( рис .4 ).

Геном вируса СПИД содержит около 9200 нуклеотидов формирующих 9 генов
, которые с обеих сторон полунуклеотидной цепи ограниченны длинными кольцевыми повторами . Генетическая структура ВИЧ характеризуется наличием трех структурных генов и шести регуляторных генов . Проникнув в организм человека в момент заражения, этот вирус в начале никак себя не проявляет , но только “ приспосабливается “ и распространяется по различным органам и тканям . В течение нескольких недель продолжается так называемый инкубационный ( скрытый ) период ВИЧ -инфекции . В это время человек уже зражён , но выявить инфекцию практически ещё не возможно . Затем у инфицированного человека не редко ( но не всегда ) развивается острая стадия ВИЧ -инфекции , которая протекает как “ грипоподобное заболевание “
.

Жизненный цикл ВИЧ включает ряд последовательных стадий ( рис .5 ) .
На первом этапе происходит специфическое взаимодействие оболочечьных белков вируса gр 120 с рецепторными белками клетки - мишени . Затем вирусные частицы захватываются клеткой путем эндоцитоза и в цитоплазме освобождаются от оболочки ( стадия “ раздевания“ ). Вероятно , принципиальную роль в проникновении вируса в клетку играет активация белков ВИЧ протеинкиназами клетки. После этого этапа с помощью обратной транскриптизы осуществляется синтез ДНК на матрице вирусной РНК . Молекулы новообразованной вирусспецефической ДНК принимают кольцевидную форму ( циркуляризация ) и мигрируют из цитоплазмы в ядро , где встраиваются (интеграция ) в геном поражённой клетки . Часть вирусоспецефической ДНК при этом в течение длительного времени остаётся в цитоплазме , не будучи интегрированной с ДНК клетки-хозяина . Экспрессия вирусных генов приводит в конечном счёте к продукции вирусспецефических РНК и белков, что определяет последующую сборку новых вирионов, “ отпочковывающихся “ от поверхности инфицированной клетки .

В настоящее время известно три возбудителя СПИДа : ВИЧ--1 , ВИЧ-2
, ВИЧ-3 . ВИЧ -1 ( о нём рассказано выше ) вызывает заболевание преимущественно в странах Северной Африки и Европы . В 1986 году сотрудники
Института Пастера выделили у больных на территории Западной Африки другой вариант возбудителя СПИД - ВИЧ 2 . Он в значительно большей степени похож на вирус иммунодефицита обезьян . Сегодня частота распространения ВИЧ 2 среди больных СПИД и вирусоносителей составляет 0,2%. В 1988 году выявлен
ВИЧ -3 от больных СПИДом , проживающих в Южной Африки .

Антигенный состав ВИЧ 2 отличается от такового ВИЧ 1. Поверхностный эпимемдранный гликопротеид имеет несколько меньшую молекулярную массу , чем gр 120 , и обозначается gр 105 . Тем не менее gр 105 проявляет такое же выраженное сродство крецепторным белкам клетки - мишени. Среди сердцевинных белков ВИЧ 2 идентифицированы обладающие антигенными свойствами протеины р
26 и р 16 .

Геном ВИЧ 2 несколько больше , чем ВИЧ 1 , и насчитывает 9671 нуклеотид . Структура генома 2-х оказанных возбудителей СПИД построена по общему принципу , за исключением того , что регуляторный ген vpx ВИЧ 2 по своим характеристикам отличается от гена vif , находящегося в почти аналогичномрегионе РНК ВИЧ 1. Считается , что ВИЧ 2 характеризуется менее выраженным инфекционным свойством , а процесс , вызванный данным вирусом ,
- большей длительностью бессиптомного носительства , чем инфекция ВИЧ 1 .
Как ВИЧ 2,так и ВИЧ 1 отличаются относительно невысокой устойчивостью к физическим факторам среды и действию наиболее распространённых дезинфицирующих средств . Под влиянием 0,5 % раствора гипохлорита кальция ,
50 - 70 % раствора этилового спирта вирус инактевируется в течение нескольких секунд . Однако к действию ультрафиолетового и рентгеновского излучения ВИЧ проявляет относительно резистентность.

Совершенно однозначным представляется факт теснейшей связи патогенного действия ВИЧ с высоким сродством оболочечных структур вируса к компонентам рецепторного аппарата иммунокомпетентных клеток. Именно сродство вирусного мембранного гликопротеида gp120 (gp105- в случае ВИЧ-2) к клеточному рецептору, обозначаемому CD4, обусловливает возможность ин7фицирования ВИЧ клеток-мишеней.С учётом того, какие именно типы клеток несут на цитоплазматической мембране CD4-рецептор , становятся очевидным, что клетками-мишенями для возбудителя СПИД являются: Т-лимфоциты-хелперы, макрофаги и моноциты. Из неиммунокомпетентных клеточных элементов носителями CD4 и ,следовательно, резервуарами ВИЧ можно считать астроциты- глиальные клетки ЦНС, эпителиальные клетки слизистой оболочки прямой кишки и сосудистый эндотелий (Ward J. M. et al.,1987). При этом наиболее ранним этапом развития ВИЧ-инфекции является поражение именно Т-лимфоцитов- хелперов/индукторов (CD4+ - лимфоциты). Казавшееся до настоящего времени однозначным мнение о том , что после прикрепления (адгезии) оболочечного белка gp120 к CD4 на мембране Т-хелпера/индуктора происходит пассивный эндоцитоз вирусной частицы, сегодня может быть дополнена и корригировано.
Показано (Weber J. N., Weiss R. A.,1988), что чрезвычайно существенная роль в проникновении ВИЧ в клетку-мишень принадлежит описанному ранее гликопротеиды gp41. Исследователи полагают, что после адгезий вируса образующийся надмолекулярный комплекс ( gp120 (gp105)-CD4) смещается, освобождая на мембране Т-хелпера/индуктора зону для контакта с gp41.
Последний, “ввинчиваясь” в плазматическую мембрану поражённой клетки, модифицирует её свойства таким образом, что последующее проникновение вириона в клетку значительно облегчается. Подтверждением сказанного являются результаты исследований влияния моноклональных антител к gp41 на процессы взаимодействия ВИЧ с клетками-мишенями in vitro, согласно которым названные антитела почти полностью предотвращали слияние вируса с клеткой.
Полученные данные, вероятно, будут использованы при создании вакцины против вируса СПИД.

Убедительно показано (Кульберг А. Я., 1988), что в структуре молекулы gp120 имеются участки, весьма сходные по составу и, следовательно, антигенным свойством с определёнными зонами внеклеточных частей рецепторов к белковым и полипептидным гормонам. Степень гомологии аминокислотного состава gp120 и названных рецепторных белков достигает 40-45%. При анализе аминокислотных последовательностей в консервативных зонах антигенов HLA
(лейкоцитарные антигены гистосовместимости) класса II и оболочечных белках
13 изолятов ВИЧ выявлена гомология N-терминального домена антигенов HLA-DR и HLA-DQ (аминокислоты 19-25) и С- концевого домена белка gp41 ( аминокислоты 838-844) (Golding H. et al.,1988). Таким образом, индукторами аутоиммунных реакций у больных СПИД являются оба поверхностных гликопротеида ВИЧ- gp120 и gp41.

Существенным дополнением к характеристике механизмов аутоиммунных процессов на фоне ВИЧ-инфекции служат результаты исследований Stricker R.
B. et al.(1987), согласно которым извращённая продукция антител в этих условиях направлена также против полиморфных антигенов HLA-DR, обнаруженных на поверхности клеток Лангерганса слизистых оболочек.

Подводя итоги анализа роли аутоагрессивных механизмов в формировании иммунодефицита у больных ВИЧ-инфекцией, уместно привести вывод профессора
Люка Монтанье- одного из первооткрывателей вируса СПИД: в основе СПИД скорее лежит аутоиммуный процес с направленностью эффектов на Т-лимфоциты- хелперы, чем прямой цитопатический эффект ВИЧ (Montagnier L.,1987).

Тем не менее, прямое цитопатическое действие вируса становится всё более значимым по мере прогрессирующего истощения CD4+ - клеточной субпопуляции, которое в течение длительного времени остаётся феноменом аутоиммуного происхождения (рис.6).

Помимо ускорения гибели CD4+ - лимфоцитов ВИЧ нарушает процесс распознавания инфицированных Т- хелперов/индукторов клетками, осуществляющими контроль за численностью клеточной популяции, заражённой любыми вирусами. Речь идёт о фракции Т-супрессоров/цитотоксических лимфоцитов, несущих на своей плазматической мембране рецептор CD8. Эти CD8+
- лимфоциты распознают клетки, инфицированные вирусами, “узнавая” вирусиндуцированные антигены на их поверхности. Однако непременным условием такого распознавания должно быть наличие на поверхности заражённой клетки, наряду с вирусиндуцированными антигенами, так называемых белков главного комплекса гистосовместимости класса I (ГКГ I). Эти белки имеются на цитоплазматической мембране всех клеток, обладающих ядром. Идентифицировав названные мембранные антигены, CD8+ - лимфоциты разрушают клетки, поражённые вирусом (рис. 7).

В отличие от возбудителей других вирусных инфекций, ВИЧ, по-видимому, кодирует синтез белков ГКГ I с изменённой структурой, которую CD8+ - лимфоциты не способны распозновать. В результате лизис Т-цитотоксическими лимфоцитами инфицированных CD4+ - клеток не наступает, несмотря на присутствие вирусиндуцированных антигенов на их плазматической мембране.

В определённой мере уничтожение заражённых CD4+ - лимфоцитов всё же имеет место, но реализуется оно, вероятно, иным путём. При наличии на поверхности CD4+ - клеток адгезированных вирионов и при условии присутствия в кровотоке антител к ВИЧ такие клетки уничтожаются лимфоцитами - эффекторами антителозависимой клеточной цитотоксичности. Данная гипотеза получила своё подтверждение в клинических наблюдениях за больными гемофилией - носителями ВИЧ (Ekert H., 1987).

Тем не менее, подобный механизм элиминации заражённых клеток, несмотря на компенсаторный характер и саногенную направленность, вносит свой негативный вклад в развитие истощения субпопуляции CD4+ - лимфоцитов, которой принадлежит центральная роль в обеспечении функций клеточного иммунитета. Действительно, CD4+ - лимфоциты, с одной стороны, распознают антигены на поверхности антигенпрезентирующих клеток; с другой стороны, путём непосредственных межклеточных контактов и посредством секреции лимфокинов (интерлейкин-2, гамма-интерферон) они обеспечивают кооперацию иммунокомпетентных клеток в динамике иммунной реакции. С учётом сказанного становиться понятно, почему истощение количества CD4+ - клеток и формирование их функциональной неполноценности приводит к такому многостороннему дисбалансу и в конечном счёте к дефициту иммунного ответа.

Необходимо подчеркнуть, что на ранних этапах течения ВИЧ-инфекции, когда ещё не происходит выраженного снижения количества CD4+ - клеток, особое значение в развитии дисбаланса иммунной системы принадлежит нарушениям регуляторных функций Т-хелперов/индукторов. Сказанное подтверждают результаты исследований Harper М. Е. (1986), согласно которым доля инфицированных CD4+ - лимфоцитов не превышает 0,01% их числа. Другим объяснением такого кажущегося противоречия между крайне малым количеством заражённых лимфоцитов и выраженной картиной иммунодефицита могут служить данные о секреции инфицированными клетками “растворимого фактора супрессии” белковой природы, возможно являющегося компонентов оболочки ВИЧ.
Растворимый фактор супрессии в значительной мере нарушает координационные взаимодействия CD4+ - клеток с другими лимфоцитарными субпопуляциями.

Самого пристального внимания заслуживают результаты работы Cheynier
R. et al. (1988), в соответствии с которыми ВИЧ-1 способен активно реплицироваться также в CD8+ - лимфоцитах (Т-супрессоры/цитотоксические клетки) in vitro. Если репликация ВИЧ в CD8+ - клетках имеет место in vivo, то можно было бы полагать, что последующая инактивация вирусом Т- супрессорной субпопуляции является существенным дополнительным фактором, способствующим развитию аутоиммунной реакции у инфицированных ВИЧ. С другой стороны, данный феномен мог бы объяснить тот кажущийся удивительным факт, что у части больных СПИД наблюдается истощение периферического пула как Т- хелперов, так и Т-супрессоров.

Другой важный механизм нарушения функциональных контактов между CD4+
- клетками и лимфоцитами иных подклассов заключается в несостоятельности распознования СD4+ - лимфоцитами антигенов ВИЧ, предоставляемых специализированными клетками. Необходимо напомнить, что процесс идентификации СD4+ - лимфоцитами любых антигенов, появляющихся на поверхности антигенпрезентирующих клеток (например, макрофагов), возможен лишь при наличии на плазматической мембране последних ещё одного типа антигенов-белков главного комплекса гистосовместимости класса II (ГКГ II).
Обладая рецепторами для белков ГКГ II, антигенраспозноющие CD4+ - лимфоциты идентифицируют одновременно и чужеродный антиген, и белки ГКГ II, и только в этом случае наступает их реактивная пролиферация и формируется иммунный ответ (рис.8).

Инфицирование макрофагов вирусом СПИД сопровождается нарушением CD4+
- зависимого распознавания антигенов ВИЧ: с одной стороны, макрофаг перестаёт экспрессировать на своей поверхности белки ГКГ II, с другой - рецептор CD4+ - лимфоцита, инфицированного ВИЧ, модифицируется так, что даже появляющиеся на плазматической мембране макрофага белки ГКГ II не распознаются. В обоих случаях CD4+ - лимфоциты не воспринимают информацию антигенпрезентирующих макрофагов.

Поделитесь этой записью или добавьте в закладки