Вакцинация против дифтерии и столбняка детей, имеющих в анамнезе солидные опухоли
Категория реферата: Рефераты по медицинским наукам
Теги реферата: конспект урока 8 класс, контрольные 8 класс
Добавил(а) на сайт: Rusanov.
1
ВВЕДЕНИЕ
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.
В конце ХХ века нет необходимости обсуждать значение иммунопрофилактики инфекционных болезней, эффективность иммунопрофилактики наглядно продемонстрирована десятками лет ее практического применения. Хорошо известно, что вакцинопрофилактика является ведущим фактором уменьшения заболеваемости, ослабления тяжести клинического течения и снижение смертности заболевших, уменьшение числа осложнений у перенесших инфекционные заболевания. Такие крупнейшие достижения медицины, как ликвидация оспы в мире, значительное сокращение заболеваемости полиомиелитом (которое позволило поставить вопрос о его ликвидации), дифтерией, корью стали возможными только благодаря тому, что были созданы эффективные вакцинные препараты против возбудителей этих инфекций. Их применение в широких масштабах позволило защитить людей от заражения, создавать невосприимчивость организма человека к инфекционному агенту. Широкая иммунизация детей дифтерийным анатоксином создала условия для практической ликвидации дифтерии во многих европейских странах в 70-е годы. К 1990 году число стран, в которых дифтерия не регистрировалась, достигло 81%. (33, 73). Эффективность вакцинопрофилактики позволила Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) поставить задачу - к 2000 году ликвидировать местные случаи полиомиелита, дифтерии, столбняка новорожденных и ряда других инфекций в европейском регионе.
Однако, резкое ухудшение эпидемиологической обстановки по дифтерии в России, на Украине и в Белорусии с 1990 года, с развитием тяжелых и даже летальных случаев заболеваний у невакцинированных поставило вопрос о необходимости неослабного контроля за проведением иммунизации детского населения и за состоянием иммунного статуса у взрослых с целью поддержания высокого уровня привитости.
Дети, организм которых ослаблен в силу разных причин врожденного или приобретенного характера, особенно подвержены инфекции, болеют тяжело, часто с осложнениями и возможным неблагоприятным исходом; такие дети нуждаются в защите от инфекционных болезней в первую очередь. Дети, имеющие в анамнезе онкологические заболевания, относятся к “группе риска” заражения инфекционными агентами тем более, что после выявления злокачественного новообразования они получают пожизненный медицинский отвод от профилактических прививок.
Между тем, прогресс в лечении злокачественных опухолей позволяет добиться излечения более 80% детей, больных лимфогранулематозом (Lemerie G. 1988), 98% больных раком щитовидной железы, 60% раком носоглотки (Mewhirter N.R. et al.,1989), 60% больных различными саркомами, 80-85% - нефробластомами (9, 11).
По данным московского канцер-регистра под наблюдением находится 345 детей, излеченных от солидных злокачественных новообразований.
Значительное увеличение числа детей, выздоровевших от онкологического заболевания ставит перед врачами различных специальностей проблему комплексной реабилитации этого контингента детей, в том числе и защиту их от инфекционных заболеваний. Для решения вопроса о возможности вакцинации детей, имеющих в анамнезе онкологические заболевания, необходимо знать состояние их иммунной системы, ее реактивность, способность к формированию специфических антител, а также установить степень безопасности иммунизации для таких детей.
Актуальность данной работы подчеркивается тем, что изучению этих вопросов посвящены лишь единичные работы зарубежных исследователей. В отечественной литературе такие работы отсутствуют.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ.
Целью нашей работы явилось изучение эффективности вакцинопрофилактики дифтерии и столбняка у детей, имеющих в анамнезе солидные опухоли.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.
1. Определить уровень антитоксического противодифтерийного и противостолбнячного иммунитета у детей, вакцинированных до выявления у них онкологического заболевания.
2. Исследовать иммунный статус у детей, имеющих в анамнезе солидные опухоли, с учетом диагноза, длительности ремиссии и полученного лечения.
3. Изучить влияние вакцинации АДС-М анатоксином на течение основного заболевания, состояние гуморального иммуннитета и субпопуляции лимфоцитов у детей, имеющих в анамнезе солидные опухоли.
4. Разработать методические рекомендации по вакцинации детей, имеющих в анамнезе солидные опухоли.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА.
1. Впервые при комплексном обследовании показана эффективность иммунизации против дифтерии и столбняка отечественным АДС-М препаратом с уменьшенным содержанием анатоксинов группы детей с различными нозологиями солидных опухолей.
2. Впервые в нашей стране установлена безопасность вакцинации детей с солидными опухолями; введение вакцины в период длительной ремиссии не сопровождается развитием нежелательных реакций и не вызывает рецидива онкологического заболевания и метастазирования.
3. Впервые выявлено, что дети, получившие первичный курс вакцинации до обнаружения у них онкологического заболевания, сохраняют защитные уровни антител против дифтерии и столбняка после проведенного специфического противоопухолевого лечения.
4. Показано, что выявленные в период ремиссии основного заболевания изменения в субпопуляциях Т-лимфоцитов, не оказывают существенного влияния на синтез антитоксических антител при повторной ревакцинации.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.
1. Результаты исследования легли в основу Методических рекомендаций для практического здравоохранения по проведению вакцинации против дифтерии и столбняка детей, имеющих в анамнезе солидные опухоли, в которых определены сроки и подходы к проведению вакцинации данного контингента детей.
2. Разработанные методические рекомендации позволят в масштабах всей страны проводить профилактическую вакцинацию против дифтерии и столбняка детям, имеющим в анамнезе солидные опухоли.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ.
Результаты исследования и основные положения диссертации используются в практической деятельности отделения амбулаторных методов диагностики и лечения НИИ ДОиГ ОНЦ РАМН, в Центрах и кабинетах по вакцинопрофилактике различных регионов Российской Федерации.
АПРОБАЦИЯ МАТЕРИАЛОВ ДИССЕРТАЦИИ И ПУБЛИКАЦИИ.
Материалы диссертации были доложены на 1-й Национальной конференции Российской Ассоциации аллергологов и Клинических иммунологов (01.1997), семинаре "Иммунопрофилактика заболеваний у детей" (03.1997), ученом совете НИИ ДОиГ ОНЦ РАМН (02.1997). информационные сообщения о проблемах вакцинации детей с онкологическими заболеваниями для сотрудников Научно-исследовательского института детской онкологии и гематологии Онкологического Научного Центра им. Н.Н.Блохина Российской Академии медицинских наук (НИИ ДОиГ ОНЦ РАМН) (09.1995, 10.1996), на курсах повышения квалификации врачей-онкологов (11.1996), на курсах повышения квалификации врачей в области вакцинопрофилактики (1996, 1997, 1998), на обществе детских онкологов (09.1995), выездных семинарах по проблемам вакцинопрофилактики в различных регионах РФ (1996, 1997, 1998). Основные положения диссертации изложены в 14 печатных работах, 1 методических рекомендациях, 1 практическом руководстве для врачей.
ЧАСТЬ ПЕРВАЯ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
ИЗМЕНЕНИЯ В СИСТЕМЕ ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫХ КЛЕТОК ПРИ ВАКЦИНАЦИИ. СОСТОЯНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ С СОЛИДНЫМИ ОПУХОЛЯМИ. ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКА ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ДЕТЕЙ С ОНКОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ.
Весь мировой опыт применения вакцинных препаратов свидетельствует, что вакцинопрофилактика является наиболее мощным методом борьбы с инфекционной патологией. Накопленные данные - как у нас, так и за рубежом, убедительно показали, что риск реакций при введении современных вакцин несоизмеримо ниже, чем последствия перенесения соответствующей инфекции (1, 3, 35).
ИЗМЕНЕНИЯ В СИСТЕМЕ ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫХ КЛЕТОК ПРИ ВАКЦИНАЦИИ.
Введение вакцинного препарата вызывает иммунный ответ организма. Однако, наряду со специфической иммунной реакцией, в результате которой вырабатываются защитные антитела к соответствующему инфекционному возбудителю, вакцинация индуцирует неспецифические изменения со стороны различных звеньев иммунной системы (1, 3, 4, 38, 39, 40, 41, 42, 44). Этому способствует сама вакцина и компоненты, которые содержатся в препарате: сорбенты, антибиотики, стабилизаторы, белковые примеси и др. Неспецифические изменения, возникающие после введения вакцины, могут неблагоприятно воздействовать на развитие различных заболеваний инфекционной и неинфекционной природы.
В какой-то степени вакцинация вмешивается в систему поддержания иммунологического гомеостаза.
Неспецифические сдвиги в состоянии иммунной системы могут быть обозначены как ее “возмущение”. Этот феномен постоянно сопровождает иммунный ответ, но его интенсивность и длительность резко варьируют в зависимости от ряда параметров, в том числе - индивидуальной реактивности организма прививаемого, а также свойств вакцины, вводимой дозы, кратности ее введения (38,39, 40, 41).
Несмотря на резкие количественные различия, сдвиги в иммунной системе, возникающие при введении различных вакцин, имеют ряд общих черт.
Неспецифическая перестройка иммунной системы после вакцинации протекает в 2 фазы: 1-я, ранняя - фаза иммуностимуляции, для нее характерно повышение количества циркулирующих лимфоцитов, принадлежащих к различным субпопуляциям. Соотношение субпопуляций Т-хелперы/Т-супрессоры увеличивается. Длительность этой фазы 2-3 недели. 2-я фаза - некоторого угнетения иммунной системы. Это фаза временного Т-иммунодефицита. Характерно снижение численности всех субпопуляций, особенно Т-клеток, причем в основном за счет Т-хелперов. Вероятно, это состояние возникает в результате изменений в иммунной системе, направленных на необходимое для организма ограничение и угнетение специфического иммунного ответа на антиген вакцины. Т-супрессоры, появление которых индуцировано антигеном, угнетают клеточную пролиферацию в различных тканях - костном мозге, почке, роговице и др., а Т-хелперы стимулируют ее. Временный иммунодефицит, являющийся компонентом вакцинного процесса, обнаруживается в снижении количества лимфоцитов крови, Т-хелперов, иммунорегуляторного индекса (ИРИ), угнетении способности отвечать на митогены, снижении способности к специфическому иммунному ответу (продукции антител) на гомологичные и гетерологичные антиген, повышении или малом изменении числа Т-супрессоров (39). Создается четкое впечатление, что высокому уровню иммунного ответа на разные вакцинные препараты соответствует низкий уровень активности Т-супрессоров, а снижению иммунного ответа предшествует или соответствует высокий уровень активности этих клеток (51). Вакцинный процесс почти всегда включает появление большого количества незрелых иммунокомпетентных клеток (38,39, 40, 41).
Рассмотрим изменения в иммунной системе вызванные введением различных вакцинных препаратов.
При ревакцинации взрослых людей АДС-М анатоксином, содержащим 5LF дифтерийного и 5 ЕС столбнячного анатоксинов, основные сдвиги в численности субпопуляций лимфоцитов и величины хелперно-супрессорного отношения приходились на 1-2 неделю после вакцинации и заключались в незначительном увеличении их количества. В дальнейшем уровень большинства субпопуляций приходил к норме, но с численностью иммунорегуляторных клеток этого не происходило: к 5 неделе после ревакцинации количество Т-супрессоров нарастало или сохранялось на прежнем уровне, количество Т-хелперов и величина хелперно-супрессорного отношения снижались. Отмечалось резкое увеличение количества незрелых Т-клеток и увеличение численности В-клеток. Через 5 недель после иммунизации у всех привитых были выявлены защитные титры противодифтерийных и противостолбнячных антител, в том числе и у лиц, у которых до прививки титр антител был ниже защитного (40, 41, 44).
При ревакцинации детей 9 лет было показано, что в этом возрасте напряженность противодифтерийного и противостолбнячного иммунитета, вызванная предыдущей вакцинацией (в 6 лет) еще достаточно высока. Однако этим детям была проведена плановая возрастная ревакцинация. При анализе влияния ревакцинации стандартной дозой АДС-М анатоксина на иммунную систему детей обращает на себя внимание резкое угнетение иммунной системы (снижение относительного и абсолютного числа зрелых Т-лимфоцитов, Т-супрессоров, В-лимфоцитов), кроме Т-хелперов, в течение 1,5-2 месяцев наблюдения, в то время как доза АДС-М анатоксина, содержащая 1LF + 1ЕС на всех сроках обследования вызывала стимуляцию иммунокомпетентных клеток. Доза 2,5LF + 2,5ЕС, наряду со стимуляцией, на более поздних сроках вызывала угнетение численности Т-клеток, Т-хелперов, крупных гранулярных лимфоцитов, активированных Т-клеток и хелперно-супрессорного отношения (39, 40, 41, 44).
При иммунизации дифтерийно-столбнячным анатоксином наблюдались увеличение численности Т-лимфоцитов и естественных киллеров через 3 недели после вакцинации (144). Сравнительное изучение неспецифических сдвигов в системе иммунокомпетентных клеток, вызываемых введением нативного столбнячного анатоксина и адсорбированного столбнячного анатоксина, показало, что введение нативного столбнячного анатоксина фактически не вызывало изменений в иммунном статусе привитых. В то же время введение адсорбируемого столбнячного анатоксина вызывало стойкое увеличение численности лимфоцитов, Т-клеток, незрелых Т-клеток, Т-супрессоров, В-клеток и снижение количества Т-хелперов, зрелых Т-клеток и величины хелперно-супрессорного отношения, которое сочеталось со снижением активности лимфоцитов в реакции бласттрансформации на аллогенные лимфоциты (82).
Показано, что при иммунизации коревыми вакцинами (живой и убитой) у здоровых людей наблюдается угнетение пролиферативного ответа лимфоцитов на фитогемагглютинин (ФГА) в течение первых 2 недель и нормализация к 3 неделе (54, 101). Отмечается угнетение образования хемотаксического фактора лимфоцитами при стимуляции митогеном Конканавалином А и антигенами кори в течение 3 недель от момента вакцинации (101). Исследование субпопуляционного состава лимфоцитов при вакцинации проводилось рядом авторов. Одни из них не выявили изменений в численности иммунокомпетентных клеток (101,118). Другие исследователи наблюдали снижение численности лимфоцитов, зрелых Т-клеток и увеличение числа "нулевых клеток" на 3-5 день после иммунизации (54). Отмечалось изменение численности Т-супрессоров (118). Было показано, что увеличение численности Т-супрессоров у здоровых людей наблюдается в первые 7 дней после иммунизации живой коревой вакциной, а у людей с признаками атопии увеличение численности этих клеток было более длительным (от 7 до 14 дней) (54, 101, 118).
Большинство исследователей отмечают, что супрессия у привитых, индуцированная вакциной против кори, менее длительна, чем у больных этим заболеванием (2, 10, 21, 36, 41, 54, 101,118).
Анализируя исследования, посвященные оценке иммунного статуса привитых вакцинами против краснухи, можно отметить, что в большинстве работ изучалась функциональная активность иммунокомпетентных клеток (64, 65, 72, 151). Изучение функциональной активности лимфоцитов показало, что у привитых имеется угнетение продукции IgG и IgM В-клетками при стимуляции митогеном лаконоса, угнетение пролиферативного ответа лимфоцитов на ФГА (64, 65, 72, 151) и РРД (64, 65, 151). Снижение пролиферативного ответа на ФГА описано при иммунизации коревой-паротитно-краснушной вакциной на 1 неделе (142). Отмечалось, что снижение пролиферативного ответа на митогены связано с присутствием вируса вакцины (65).
Значительно меньше работ (64, 65) посвящено изучению субпопуляционного состава лимфоцитов у привитых против краснухи. Отмечено, что у большинства привитых наблюдается увеличение численности Т-супрессоров на 7-10 дни и не изменяется количество лейкоцитов, лимфоцитов, Т-клеток и Т-хелперов. Интересно отметить, что у привитых, у которых не отмечались увеличения численности Т-супрессоров, снижение пролиферативного ответа лимфоцитов на ФГА было слабо выражено.
Таким образом очевидно, что иммунизация против краснухи вызывает изменения как в численности, так и в функциональной активности лимфоцитов.
При оценке неспецифических сдвигов в иммунной системе людей, иммунизированных разными гриппозными вакцинами, было показано, что инактивированные гриппозные вакцины в течение первой недели вызывали увеличение численности В-клеток и активных Т-лимфоцитов (2, 3, 4, 119). В то же время расщепленные и живые гриппозные вакцины вызывали более глубокие сдвиги в иммунном статусе привитых. Первое введение живых гриппозных вакцин, изготовленных из разных штаммов вируса гриппа вызывало к 8 дню увеличение количества лейкоцитов, лимфоцитов, Т-лимфоцитов и В-клеток, которое сохранялось от 3 до 4 недель. Отмечено, что состояние поликлональной стимуляции сменялось поликлональной супрессией: наблюдалось снижение числа лейкоцитов, лимфоцитов, Т-клеток, угнетение пролиферативного ответа на ФГА. Нормализация этих показателей у привитых наблюдалась через 2-3 месяца после иммунизации (2, 3, 4, 40, 41, 55, 136).
У привитых расщепленными гриппозными вакцинами, так же как и живыми, наблюдали спустя 14 и 21 день после иммунизации увеличение числа лимфоцитов, Т-клеток и, особенно, Т-супрессоров. Количество В-клеток было увеличено до 85 дня наблюдения (2, 4, 136). Усиление пролиферативного ответа на антиген вируса гриппа в культуре клеток совпадало с нарастанием титра антител (3, 29, 129). Имеются данные, что выработка антител против вируса гриппа зависит от исходного уровня В-лимфоцитов (29, 119). Авторы нашли, что у привитых, у которых не было ответа на вакцину, обнаруживался недостаток В-лимфоцитов, несущих поверхностный IgD.
При изучении неспецифических сдвигов в численности различных субпопуляций лимфоцитов у привитых вакцинами против клещевого энцефалита, было показано, что все 5 вариантов вакцин (3 инактивированные неконцентрированные и 2 инактивированные концентрированные: хроматографическая и ультрацентрифужная) вызывали сходную картину изменений в иммунной системе. Через неделю после введения препарата увеличивалось количество активных Т-клеток, В-лимфоцитов и уровень индуцированной митогеном лаконоса бласттрансформации лимфоцитов. Автор отмечает, что период увеличения количества неспецифических Т-супрессоров указывает на завершение специфического иммунного ответа, совпадающее по времени с существенным накоплением вируснейтрализующих антител в сыворотках привитых и наличием у них повышенного уровня В-лимфоцитов (2, 4).
Было показано, что количество иммунокомпетентных клеток не изменялось при иммунизации пневмококковой (98) и коревой-паротитно-краснушной вакцинами (142).
Снижение численности Т-клеток зарегистрировано при иммунизации людей вакциной против желтой лихорадки (101) и против лейшманиоза (59).
Снижение пролиферативного ответа лимфоцитов на ФГА при вакцинации против вирусного гепатита В отмечали на 4 и 8 дни после первого введения препарата; возвращение к исходному уровню происходило на 28 день; сходная депрессия пролиферативного ответа лимфоцитов на ФГА у привитых наблюдалась после второго введения данной вакцины (83). Другие исследования показали, что у добровольцев, которые не ответили на 1 введение вакцины против вирусного гепатита В выработкой специфических антител, отмечалось снижение уровня Т-хелперов и увеличение числа естественных киллеров после иммунизации.
Увеличение численности лейкоцитов и лимфоцитов вызывала иммунизация вакциной БЦЖ (31, 139).
Таким образом, неспецифическая перестройка иммунной системы является компонентом вакцинного процесса и затрагивает в первую очередь систему иммунорегуляторных клеток.
Как уже упоминалось, неспецифические изменения в системе иммунокомпетентных клеток в течение вакцинального процесса включают 2 периода: ранний - иммуностимуляции, характеризующийся нарастанием численности всех субпопуляций, и поздний - иммуносупрессии, включающей снижение количества циркулирующих Т-клеток, перераспределение численности иммунорегуляторных субпопуляций (уменьшение количества Т-хелперов и (или) увеличение количества Т-супрессоров) и, как результат, снижение величины хелперно-супрессорного отношения.
Выраженность и продолжительность состояние временного иммунодефицита, которое может индуцировать вакцинация, существенно различаются в зависимости от исходного состояния иммунной системы прививаемого, свойств вакцинного препарата, схемы его применения.
Следует отметить, что течение поствакцинального процесса у здоровых людей охарактеризовано многими авторами (1, 2, 4, 35, 36, 37, 38, 42, 50, 61) в то время как вопрос об изменениях, вызванных введением вакцинных препаратов, в иммунной системе у детей, перенесших онкологические заболевания остается неизученным.
Между тем, при решении вопроса о показаниях к вакцинации необходимо прежде всего знать состояние иммунной системы организма прививаемого, ее реактивность, в том числе изменения численности и функциональной активности Т- и В-лимфоцитов, субпопуляций иммунокомпетентных клеток, а также способность к формированию специфических антител.
СОСТОЯНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ С СОЛИДНЫМИ ОПУХОЛЯМИ.
В литературе, посвященной изучению показателей иммунологической реактивности организма при злокачественных новообразованиях у детей, наиболее часто описываются изменения обнаруживаемые в процессе лечения (6, 7, 8, 18, 24, 25, 26, 62, 66, 71, 78, 93, 105, 106). И лишь единичные работы посвящены исследованию иммунного статуса у детей, находящихся в состоянии длительной ремиссии после окончания специфического лечения по поводу солидных опухолей, таких как нефробластома, нейробластома, ретинобластома и другие (13, 17, 18, 19, 116, 120, 123, 152).
Исследования иммунитета у детей, больных нефробластомой и нейробластомой, проведенные Д.З.Закиряходжаевым с соавторами (17, 18, 19) показали, что при обоих видах опухоли в течение всего периода болезни имеются признаки умеренно выраженного иммунодефицитного состояния с преимущественным угнетением Т-системы иммунитета. Эти изменения обнаружены еще до начала противоопухолевых мероприятий, т.е. у нелеченных больных.
До начала терапии недостаточность Т-клеток была обусловлена, в основном, за счет субпопуляции клеток-хелперов (18). Со стороны В-лимфоцитов и сывороточных иммуноглобулинов классов А, М, G в периферической крови изменений выявлено не было.
Специфическая противоопухолевая терапия оказывает существенное влияние на состояние иммунной системы. Предоперационная полихимиотерапия значительно снижает показатели Т-клеточного иммунитета; присоединение лучевой терапии приводит, по данным авторов, к резкому истощению лимфоидного пула с изменением во всех субпопуляциях Т-лимфоцитов. На фоне комбинированной терапии у всех детей сохранялось достоверное снижение относительного и абсолютного числа зрелых Т-лимфоцитов и клеток хелперов. Число NK-клеток в периферической крови оставалось высоким, что свидетельствует о сохранении общей противоопухолевой реакции системы естественных киллеров.
При использовании моноклональных антител авторы не выявили существенного влияния различных видов противоопухолевой терапии на показатели иммунитета; у больных, которые получали только оперативное лечение, также отмечалось уменьшение всех зрелых Т-клеток.
При изучении иммунологических показателей у больных с двумя разными локализациями солидных опухолей - нефробластомой и нейробластомой в стадии длительной клинической ремиссии авторы обнаружили некоторые общие закономерности в изменении структуры лимфойдного пула периферической крови. На фоне нормального относительного и абсолютного числа лимфоцитов уровень зрелых Т-клеток был низким. Эти изменения, по-видимому, не зависят от вида опухоли, стадии заболевания и характера ранее проведенной противоопухолевой терапии.
Для нефробластомы характерна большая сохранность абсолютного числа и соотношения основных субпопуляций Т-лимфоцитов - Т-хелперов/Т-супрессоров, реакции естественных киллеров, более быстрое восстановление иммунологических показателей после проведения терапии (17, 18, 19).
Изменения со стороны клеточного иммунитета у пациентов со злокачественными новообразованиями, получавших полихимиотерапию, лучевую терапию, выраженные в снижении количества иммунокомпетентных клеток, в основном зрелых Т-лимфоцитов, Т-хелперов и проявляющиеся в анергии к туберкулину и другим вирусным, бактериальным или паразитарным аллергенам описана и другими авторами (81, 105, 111, 112).
Schneider заметил частую анергию в тесте (ослабленной) гиперчувствительности замедленного типа с BCG-вакциной, с постоянным снижением способности лимфоцитов трансформироваться в базофильные клетки, лимфоцитопению (124, 131).
Гуморальный иммунитет, как правило, страдает незначительно, особенно на ранних стадиях заболевания (17, 18, 19, 93, 106).
Таким образом, изменения показателей иммунного статуса у больных онкологическими заболеваниями были обнаружены на всех этапах развития болезни: до применения терапии, на фоне противоопухолевого лечения и в состоянии длительной ремиссии. Это свидетельствует о стойком нарушении системы иммунитета у больных детей.
По-видимому, изменения лимфоидных клеток периферической крови не носят специфического характера, так как были описаны при различных видах онкологической и неонкологической патологии.
По данным мировой статистики ежегодно 15-20 детей из 100 тысяч заболевают злокачественным новообразованием. По расчетам Heiney (1989) к 2000 году на каждую 1000 молодых людей в возрасте 21-29 лет будет приходиться 1, выздоровевший от рака. Принято считать 10-летний срок ремиссии гарантией полного выздоровления. Прогресс в лечении злокачественных опухолей позволил добиться излечения более 80% детей, больных лимфогранулематозом (Lemerie G. 1988), 98% больных раком щитовидной железы, 60% раком носоглотки (Mewhirter N.R. et al.,1989), 60% больных различными саркомами, 80-85% - нефробластомами, нейробластомами, ретинобластомами (11, 12, 13).
Как мы упоминали выше, по данным московского канцер-регистра под наблюдением находится 345 детей, излеченных от солидных злокачественных новообразований.
ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКА ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ДЕТЕЙ С ОНКОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ.
Иммунопрофилактика, направленная на обеспечение защиты от инфекционных заболеваний, в первую очередь предусматривает вакцинацию ослабленных и больных детей, которым инфекция может грозить непредсказуемыми последствиями.
Между тем, состояние иммунной недостаточности у детей, перенесших онкологическое заболевание и получавших химио-лучевую терапию, может неблагоприятно сказаться на повышенной восприимчивости таких детей к вирусным и бактериальным инфекциям, которые могут тяжело протекать на фоне ослабления защитных потенций организма. Известно, что длительная неспецифическая супрессия является благоприятным фоном для развития инфекций и других заболеваний, снижает ранее сформированный иммунитет (2, 3).
Исследования уровня специфических антител против различных инфекционных заболеваний у больных, получавших комплексное противоопухолевое лечение, включающее в себя полихимиотерапию, лучевую терапию и, при необходимости, оперативное лечение, показали, что у пациентов, леченных по поводу злокачественных заболеваний крови, определяются значительно более низкие титры антител, чем у пациентов, леченных от солидных опухолей. (105, 122, 125).
Вышесказанное свидетельствует о том, что проблема защиты детей, излеченных от злокачественных новообразований, с помощью вакцинопрофилактики является весьма актуальной.
Известно, что введение инактивированных вакцин не связано с серьезным риском для лиц с недостаточностью иммунной системы. Даже больные приобретенным иммунодефицитом (СПИД), люди с удаленной селезенкой переносят иммунизации инактивированными вакцинами, как правило, без осложнений и вырабатывают необходимый иммунитет (79, 80, 145). инактивированные вакцины могут применяться всем иммунодефицитным лицам по обычным дозам и схемам, или за 2 недели до начала курса иммуносупрессивной терапии, или по крайней мере через 3 месяца после его окончания (153, 154).
В то же время при введении живых вакцин, на фоне имеющегося иммунодефицита возможна диссеминация вируса с поражением внутренних органов (включая гепатит, пневмонию, энцефалит), в связи с чем использование большинства живых вакцин не рекомендуется (61).
Как упоминалось выше, большое значение имеет состояние реактивности иммунной системы прививаемого, в частности, способность к формированию достаточно напряженного иммунитета. Организм прививаемого должен не только вырабатывать специфические антитела, но и сохранять иммунологическую память в течение длительного времени, позволяющую обеспечить ревакцинаторный эффект с ускоренным синтезом антител (1).
Имеющийся опыт применения рекомбинантной вакцины против гепатита В у детей с солидными опухолями показал относительно низкую эффективность вакцинации у пациентов, получавших во время иммунизации противоопухолевую терапию (сероконверсия специфических антител до защитного уровня отмечалась лишь у 35,6% пациентов). Проведение вакцинации после окончания специфического лечения позволило добиться высокого уровня сероконверсии у 90% детей. (76, 89, 126, 127, 130, 141). Indolfi c cоавторами (103, 104) успешно иммунизировали 80 детей в возрасте до 16 лет, страдавших различными видами онкологической патологии (23 из них с солидными опухолями) и отметили хорошую переносимость детьми прививок и выраженную сероконверсию у большинства детей.
Применение живой вакцины против ветряной оспы (Oka/Merck) у детей с онкологическими заболеваниями, находящихся в состоянии ремиссии в течение 3 месяцев и более, позволило снизить риск заболевания этой инфекцией у таких детей. Результаты обширного клинического применения живой вакцины против ветряной оспы в Японии и ряде европейских стран в течение последних 10 лет показали, что дети со злокачественными заболеваниями могут быть безопасно и эффективно иммунизированы при условии, что: эти пациенты находятся в состоянии ремиссии; нет нарушений их клеточно-опосредованного иммунитета (при использовании теста с фитогемаглютинином или сходными митогенами); поддерживающая химиотерапия прекращается за 1 неделю до и 1 неделю после вакцинации. Иммунный ответ наблюдался у высокого процента вакцинированных. У 15,8% иммунизированных после прививки наблюдались симптомы, напоминающие ветряную оспу, но они были слабыми. У детей с Т-клеточным лейкозом или злокачественной лимфомой клинические реакции были более частыми и более сильными, чем у детей с острым лейкозом и солидными опухолями. Иммунокомпрометированным детям рекомендуется дополнительная ревакцинация через 6 месяцев в связи с тем, что у них отмечается низкие уровни специфических антител. Авторы считают, что риск от вакцинации против ветряной оспы детей с онкологическими заболеваниями несравненно ниже, чем от самой инфекции, тем более, что не было выявлено какого-либо участия вакцинного вируса в развитии злокачественных процессов (68, 74, 90, 91, 95, 97, 115, 147).
Иммунный ответ на вакцину против пневмококковой инфекции у пациентов с солидными опухолями широко не исследовался. В основном пациенты с солидными опухолями имеют недостаточный уровень пре- и поствакцинальных антител, однако он выше, чем у пациентов с гематологическими заболеваниями. Лучевая терапия и химиотерапия оказывают влияние на иммунный ответ на вакцинацию. В клинических испытаниях у пациентов с раком легких, вакцинированных против пневмококковой инфекции, не было различий по заболеваемости этой инфекцией по сравнению с группой контроля. Однако небольшое число наблюдений не исключают ошибки в выводах (98, 122, 148).
Пациенты с онкологическими заболеваниями, получавшие иммуносупрессивную терапию, слабее отвечают на полисахаридные вакцины (вакцина Haemofilus Influenzae В), чем здоровые дети контрольной группы. Дети, закончившие лечение по поводу солидных опухолей и лейкоза в сроки от 2 до 10 лет, отвечают на вакцинацию аналогично здоровым детям, хотя более медленно достигают протективных титров поствакцинальных антител (61, 134, 149).
Имеется мнение, что живая вирусная вакцина против паротита не должна применяться у пациентов, получающих иммуносупрессивное лечение (146).
Исследование специфического иммунитета против кори у пациентов с онкологическими заболеваниями показало, что 22% больных, привитых до выявления онкозаболевания, не имели защитных уровней противокоревых антител; 11% серопозитивных пациентов “потеряли” специфические антитела во время противоопухолевой терапии. Введение аттенуированой живой коревой вакцины (ALVMV) у 50% серонегативных пациентов привело к нарастанию уровня антител до защитного. Однако, окончательные выводы относительно безопасности и эффективности живой противокоревой вакцины требуют дальнейших исследований (70,92,101, 109, 122, 150).
БЦЖ вакцина не представляет опасности для онкологических больных. Эта вакцина использовалась как иммуностимулятор в онкологии. Она высоко толерантна, хотя были описаны некоторые реакции такие как локальный некроз (1:5000) или лимфоаденит (1:25). Системные поствакцинальные осложнения авторы не наблюдали (112, 124, 139).
Использование инактивированной вакцины против полиомиелита у детей с острым лимфобластным лейкозом и солидными опухолями показало, что после первичной иммунизации вырабатываются антитела 1 класса, но ответ был более слабым, чем в группе здоровых детей. Дальнейшая ревакцинация живой полиомиелитной вакциной не вызывала никаких нежелательных последствий (117, 122).
Имеются сведения об успешной вакцинации против дифтерии и столбняка детей с онкологическими заболеваниями. Несмотря на то, что у всех детей, получавших комплексное противоопухолевое лечение, определялись более низкие уровни специфических антител против дифтерии и столбняка по сравнению со здоровыми детьми того же возраста, все они после ревакцинации дифтерийно-столбнячным анатоксином дали удовлетворительное нарастание специфического иммунитета. Выработка специфических антител против дифтерии и столбняка была незначительно ниже, чем у здоровых детей. Иммунизация противодифтерийным и противостолбнячным анатоксином не вызывала рецидива онкологического заболевания и метастазирования (61, 69, 82, 110, 122, 125, 144).
Таким образом, некоторые вакцины, такие как вакцины против гриппа (85, 94, 112, 137, 140), столбняка, дифтерии, гепатита В, инактивированная вакцина против полиомиелита могут широко использоваться у пациентов с онкологическими заболеваниями. (61, 89, 122, 125, 131). Однако, в доступной нам отечественной литературе мы не нашли данных о вакцинации онкологических больных. В связи с этим мы предприняли попытку изучить переносимость и эффективность иммунизации против дифтерии и столбняка у детей, находящихся в состоянии длительной ремиссии злокачественных новообразований.
ЧАСТЬ ПЕРВАЯ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
ИЗМЕНЕНИЯ В СИСТЕМЕ ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫХ КЛЕТОК ПРИ ВАКЦИНАЦИИ. СОСТОЯНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ С СОЛИДНЫМИ ОПУХОЛЯМИ. ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКА ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ДЕТЕЙ С ОНКОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ.
Весь мировой опыт применения вакцинных препаратов свидетельствует, что вакцинопрофилактика является наиболее мощным методом борьбы с инфекционной патологией. Накопленные данные - как у нас, так и за рубежом, убедительно показали, что риск реакций при введении современных вакцин несоизмеримо ниже, чем последствия перенесения соответствующей инфекции (1, 3, 35).
ИЗМЕНЕНИЯ В СИСТЕМЕ ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫХ КЛЕТОК ПРИ ВАКЦИНАЦИИ.
Введение вакцинного препарата вызывает иммунный ответ организма. Однако, наряду со специфической иммунной реакцией, в результате которой вырабатываются защитные антитела к соответствующему инфекционному возбудителю, вакцинация индуцирует неспецифические изменения со стороны различных звеньев иммунной системы (1, 3, 4, 38, 39, 40, 41, 42, 44). Этому способствует сама вакцина и компоненты, которые содержатся в препарате: сорбенты, антибиотики, стабилизаторы, белковые примеси и др. Неспецифические изменения, возникающие после введения вакцины, могут неблагоприятно воздействовать на развитие различных заболеваний инфекционной и неинфекционной природы.
В какой-то степени вакцинация вмешивается в систему поддержания иммунологического гомеостаза.
Неспецифические сдвиги в состоянии иммунной системы могут быть обозначены как ее “возмущение”. Этот феномен постоянно сопровождает иммунный ответ, но его интенсивность и длительность резко варьируют в зависимости от ряда параметров, в том числе - индивидуальной реактивности организма прививаемого, а также свойств вакцины, вводимой дозы, кратности ее введения (38,39, 40, 41).
Несмотря на резкие количественные различия, сдвиги в иммунной системе, возникающие при введении различных вакцин, имеют ряд общих черт.
Неспецифическая перестройка иммунной системы после вакцинации протекает в 2 фазы: 1-я, ранняя - фаза иммуностимуляции, для нее характерно повышение количества циркулирующих лимфоцитов, принадлежащих к различным субпопуляциям. Соотношение субпопуляций Т-хелперы/Т-супрессоры увеличивается. Длительность этой фазы 2-3 недели. 2-я фаза - некоторого угнетения иммунной системы. Это фаза временного Т-иммунодефицита. Характерно снижение численности всех субпопуляций, особенно Т-клеток, причем в основном за счет Т-хелперов. Вероятно, это состояние возникает в результате изменений в иммунной системе, направленных на необходимое для организма ограничение и угнетение специфического иммунного ответа на антиген вакцины. Т-супрессоры, появление которых индуцировано антигеном, угнетают клеточную пролиферацию в различных тканях - костном мозге, почке, роговице и др., а Т-хелперы стимулируют ее. Временный иммунодефицит, являющийся компонентом вакцинного процесса, обнаруживается в снижении количества лимфоцитов крови, Т-хелперов, иммунорегуляторного индекса (ИРИ), угнетении способности отвечать на митогены, снижении способности к специфическому иммунному ответу (продукции антител) на гомологичные и гетерологичные антиген, повышении или малом изменении числа Т-супрессоров (39). Создается четкое впечатление, что высокому уровню иммунного ответа на разные вакцинные препараты соответствует низкий уровень активности Т-супрессоров, а снижению иммунного ответа предшествует или соответствует высокий уровень активности этих клеток (51). Вакцинный процесс почти всегда включает появление большого количества незрелых иммунокомпетентных клеток (38,39, 40, 41).
Рассмотрим изменения в иммунной системе вызванные введением различных вакцинных препаратов.
При ревакцинации взрослых людей АДС-М анатоксином, содержащим 5LF дифтерийного и 5 ЕС столбнячного анатоксинов, основные сдвиги в численности субпопуляций лимфоцитов и величины хелперно-супрессорного отношения приходились на 1-2 неделю после вакцинации и заключались в незначительном увеличении их количества. В дальнейшем уровень большинства субпопуляций приходил к норме, но с численностью иммунорегуляторных клеток этого не происходило: к 5 неделе после ревакцинации количество Т-супрессоров нарастало или сохранялось на прежнем уровне, количество Т-хелперов и величина хелперно-супрессорного отношения снижались. Отмечалось резкое увеличение количества незрелых Т-клеток и увеличение численности В-клеток. Через 5 недель после иммунизации у всех привитых были выявлены защитные титры противодифтерийных и противостолбнячных антител, в том числе и у лиц, у которых до прививки титр антител был ниже защитного (40, 41, 44).
При ревакцинации детей 9 лет было показано, что в этом возрасте напряженность противодифтерийного и противостолбнячного иммунитета, вызванная предыдущей вакцинацией (в 6 лет) еще достаточно высока. Однако этим детям была проведена плановая возрастная ревакцинация. При анализе влияния ревакцинации стандартной дозой АДС-М анатоксина на иммунную систему детей обращает на себя внимание резкое угнетение иммунной системы (снижение относительного и абсолютного числа зрелых Т-лимфоцитов, Т-супрессоров, В-лимфоцитов), кроме Т-хелперов, в течение 1,5-2 месяцев наблюдения, в то время как доза АДС-М анатоксина, содержащая 1LF + 1ЕС на всех сроках обследования вызывала стимуляцию иммунокомпетентных клеток. Доза 2,5LF + 2,5ЕС, наряду со стимуляцией, на более поздних сроках вызывала угнетение численности Т-клеток, Т-хелперов, крупных гранулярных лимфоцитов, активированных Т-клеток и хелперно-супрессорного отношения (39, 40, 41, 44).
При иммунизации дифтерийно-столбнячным анатоксином наблюдались увеличение численности Т-лимфоцитов и естественных киллеров через 3 недели после вакцинации (144). Сравнительное изучение неспецифических сдвигов в системе иммунокомпетентных клеток, вызываемых введением нативного столбнячного анатоксина и адсорбированного столбнячного анатоксина, показало, что введение нативного столбнячного анатоксина фактически не вызывало изменений в иммунном статусе привитых. В то же время введение адсорбируемого столбнячного анатоксина вызывало стойкое увеличение численности лимфоцитов, Т-клеток, незрелых Т-клеток, Т-супрессоров, В-клеток и снижение количества Т-хелперов, зрелых Т-клеток и величины хелперно-супрессорного отношения, которое сочеталось со снижением активности лимфоцитов в реакции бласттрансформации на аллогенные лимфоциты (82).
Показано, что при иммунизации коревыми вакцинами (живой и убитой) у здоровых людей наблюдается угнетение пролиферативного ответа лимфоцитов на фитогемагглютинин (ФГА) в течение первых 2 недель и нормализация к 3 неделе (54, 101). Отмечается угнетение образования хемотаксического фактора лимфоцитами при стимуляции митогеном Конканавалином А и антигенами кори в течение 3 недель от момента вакцинации (101). Исследование субпопуляционного состава лимфоцитов при вакцинации проводилось рядом авторов. Одни из них не выявили изменений в численности иммунокомпетентных клеток (101,118). Другие исследователи наблюдали снижение численности лимфоцитов, зрелых Т-клеток и увеличение числа "нулевых клеток" на 3-5 день после иммунизации (54). Отмечалось изменение численности Т-супрессоров (118). Было показано, что увеличение численности Т-супрессоров у здоровых людей наблюдается в первые 7 дней после иммунизации живой коревой вакциной, а у людей с признаками атопии увеличение численности этих клеток было более длительным (от 7 до 14 дней) (54, 101, 118).
Большинство исследователей отмечают, что супрессия у привитых, индуцированная вакциной против кори, менее длительна, чем у больных этим заболеванием (2, 10, 21, 36, 41, 54, 101,118).
Анализируя исследования, посвященные оценке иммунного статуса привитых вакцинами против краснухи, можно отметить, что в большинстве работ изучалась функциональная активность иммунокомпетентных клеток (64, 65, 72, 151). Изучение функциональной активности лимфоцитов показало, что у привитых имеется угнетение продукции IgG и IgM В-клетками при стимуляции митогеном лаконоса, угнетение пролиферативного ответа лимфоцитов на ФГА (64, 65, 72, 151) и РРД (64, 65, 151). Снижение пролиферативного ответа на ФГА описано при иммунизации коревой-паротитно-краснушной вакциной на 1 неделе (142). Отмечалось, что снижение пролиферативного ответа на митогены связано с присутствием вируса вакцины (65).
Значительно меньше работ (64, 65) посвящено изучению субпопуляционного состава лимфоцитов у привитых против краснухи. Отмечено, что у большинства привитых наблюдается увеличение численности Т-супрессоров на 7-10 дни и не изменяется количество лейкоцитов, лимфоцитов, Т-клеток и Т-хелперов. Интересно отметить, что у привитых, у которых не отмечались увеличения численности Т-супрессоров, снижение пролиферативного ответа лимфоцитов на ФГА было слабо выражено.
Таким образом очевидно, что иммунизация против краснухи вызывает изменения как в численности, так и в функциональной активности лимфоцитов.
При оценке неспецифических сдвигов в иммунной системе людей, иммунизированных разными гриппозными вакцинами, было показано, что инактивированные гриппозные вакцины в течение первой недели вызывали увеличение численности В-клеток и активных Т-лимфоцитов (2, 3, 4, 119). В то же время расщепленные и живые гриппозные вакцины вызывали более глубокие сдвиги в иммунном статусе привитых. Первое введение живых гриппозных вакцин, изготовленных из разных штаммов вируса гриппа вызывало к 8 дню увеличение количества лейкоцитов, лимфоцитов, Т-лимфоцитов и В-клеток, которое сохранялось от 3 до 4 недель. Отмечено, что состояние поликлональной стимуляции сменялось поликлональной супрессией: наблюдалось снижение числа лейкоцитов, лимфоцитов, Т-клеток, угнетение пролиферативного ответа на ФГА. Нормализация этих показателей у привитых наблюдалась через 2-3 месяца после иммунизации (2, 3, 4, 40, 41, 55, 136).
У привитых расщепленными гриппозными вакцинами, так же как и живыми, наблюдали спустя 14 и 21 день после иммунизации увеличение числа лимфоцитов, Т-клеток и, особенно, Т-супрессоров. Количество В-клеток было увеличено до 85 дня наблюдения (2, 4, 136). Усиление пролиферативного ответа на антиген вируса гриппа в культуре клеток совпадало с нарастанием титра антител (3, 29, 129). Имеются данные, что выработка антител против вируса гриппа зависит от исходного уровня В-лимфоцитов (29, 119). Авторы нашли, что у привитых, у которых не было ответа на вакцину, обнаруживался недостаток В-лимфоцитов, несущих поверхностный IgD.
При изучении неспецифических сдвигов в численности различных субпопуляций лимфоцитов у привитых вакцинами против клещевого энцефалита, было показано, что все 5 вариантов вакцин (3 инактивированные неконцентрированные и 2 инактивированные концентрированные: хроматографическая и ультрацентрифужная) вызывали сходную картину изменений в иммунной системе. Через неделю после введения препарата увеличивалось количество активных Т-клеток, В-лимфоцитов и уровень индуцированной митогеном лаконоса бласттрансформации лимфоцитов. Автор отмечает, что период увеличения количества неспецифических Т-супрессоров указывает на завершение специфического иммунного ответа, совпадающее по времени с существенным накоплением вируснейтрализующих антител в сыворотках привитых и наличием у них повышенного уровня В-лимфоцитов (2, 4).
Было показано, что количество иммунокомпетентных клеток не изменялось при иммунизации пневмококковой (98) и коревой-паротитно-краснушной вакцинами (142).
Снижение численности Т-клеток зарегистрировано при иммунизации людей вакциной против желтой лихорадки (101) и против лейшманиоза (59).
Снижение пролиферативного ответа лимфоцитов на ФГА при вакцинации против вирусного гепатита В отмечали на 4 и 8 дни после первого введения препарата; возвращение к исходному уровню происходило на 28 день; сходная депрессия пролиферативного ответа лимфоцитов на ФГА у привитых наблюдалась после второго введения данной вакцины (83). Другие исследования показали, что у добровольцев, которые не ответили на 1 введение вакцины против вирусного гепатита В выработкой специфических антител, отмечалось снижение уровня Т-хелперов и увеличение числа естественных киллеров после иммунизации.
Увеличение численности лейкоцитов и лимфоцитов вызывала иммунизация вакциной БЦЖ (31, 139).
Таким образом, неспецифическая перестройка иммунной системы является компонентом вакцинного процесса и затрагивает в первую очередь систему иммунорегуляторных клеток.
Как уже упоминалось, неспецифические изменения в системе иммунокомпетентных клеток в течение вакцинального процесса включают 2 периода: ранний - иммуностимуляции, характеризующийся нарастанием численности всех субпопуляций, и поздний - иммуносупрессии, включающей снижение количества циркулирующих Т-клеток, перераспределение численности иммунорегуляторных субпопуляций (уменьшение количества Т-хелперов и (или) увеличение количества Т-супрессоров) и, как результат, снижение величины хелперно-супрессорного отношения.
Выраженность и продолжительность состояние временного иммунодефицита, которое может индуцировать вакцинация, существенно различаются в зависимости от исходного состояния иммунной системы прививаемого, свойств вакцинного препарата, схемы его применения.
Следует отметить, что течение поствакцинального процесса у здоровых людей охарактеризовано многими авторами (1, 2, 4, 35, 36, 37, 38, 42, 50, 61) в то время как вопрос об изменениях, вызванных введением вакцинных препаратов, в иммунной системе у детей, перенесших онкологические заболевания остается неизученным.
Между тем, при решении вопроса о показаниях к вакцинации необходимо прежде всего знать состояние иммунной системы организма прививаемого, ее реактивность, в том числе изменения численности и функциональной активности Т- и В-лимфоцитов, субпопуляций иммунокомпетентных клеток, а также способность к формированию специфических антител.
СОСТОЯНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ С СОЛИДНЫМИ ОПУХОЛЯМИ.
В литературе, посвященной изучению показателей иммунологической реактивности организма при злокачественных новообразованиях у детей, наиболее часто описываются изменения обнаруживаемые в процессе лечения (6, 7, 8, 18, 24, 25, 26, 62, 66, 71, 78, 93, 105, 106). И лишь единичные работы посвящены исследованию иммунного статуса у детей, находящихся в состоянии длительной ремиссии после окончания специфического лечения по поводу солидных опухолей, таких как нефробластома, нейробластома, ретинобластома и другие (13, 17, 18, 19, 116, 120, 123, 152).
Исследования иммунитета у детей, больных нефробластомой и нейробластомой, проведенные Д.З.Закиряходжаевым с соавторами (17, 18, 19) показали, что при обоих видах опухоли в течение всего периода болезни имеются признаки умеренно выраженного иммунодефицитного состояния с преимущественным угнетением Т-системы иммунитета. Эти изменения обнаружены еще до начала противоопухолевых мероприятий, т.е. у нелеченных больных.
До начала терапии недостаточность Т-клеток была обусловлена, в основном, за счет субпопуляции клеток-хелперов (18). Со стороны В-лимфоцитов и сывороточных иммуноглобулинов классов А, М, G в периферической крови изменений выявлено не было.
Специфическая противоопухолевая терапия оказывает существенное влияние на состояние иммунной системы. Предоперационная полихимиотерапия значительно снижает показатели Т-клеточного иммунитета; присоединение лучевой терапии приводит, по данным авторов, к резкому истощению лимфоидного пула с изменением во всех субпопуляциях Т-лимфоцитов. На фоне комбинированной терапии у всех детей сохранялось достоверное снижение относительного и абсолютного числа зрелых Т-лимфоцитов и клеток хелперов. Число NK-клеток в периферической крови оставалось высоким, что свидетельствует о сохранении общей противоопухолевой реакции системы естественных киллеров.
При использовании моноклональных антител авторы не выявили существенного влияния различных видов противоопухолевой терапии на показатели иммунитета; у больных, которые получали только оперативное лечение, также отмечалось уменьшение всех зрелых Т-клеток.
При изучении иммунологических показателей у больных с двумя разными локализациями солидных опухолей - нефробластомой и нейробластомой в стадии длительной клинической ремиссии авторы обнаружили некоторые общие закономерности в изменении структуры лимфойдного пула периферической крови. На фоне нормального относительного и абсолютного числа лимфоцитов уровень зрелых Т-клеток был низким. Эти изменения, по-видимому, не зависят от вида опухоли, стадии заболевания и характера ранее проведенной противоопухолевой терапии.
Для нефробластомы характерна большая сохранность абсолютного числа и соотношения основных субпопуляций Т-лимфоцитов - Т-хелперов/Т-супрессоров, реакции естественных киллеров, более быстрое восстановление иммунологических показателей после проведения терапии (17, 18, 19).
Изменения со стороны клеточного иммунитета у пациентов со злокачественными новообразованиями, получавших полихимиотерапию, лучевую терапию, выраженные в снижении количества иммунокомпетентных клеток, в основном зрелых Т-лимфоцитов, Т-хелперов и проявляющиеся в анергии к туберкулину и другим вирусным, бактериальным или паразитарным аллергенам описана и другими авторами (81, 105, 111, 112).
Schneider заметил частую анергию в тесте (ослабленной) гиперчувствительности замедленного типа с BCG-вакциной, с постоянным снижением способности лимфоцитов трансформироваться в базофильные клетки, лимфоцитопению (124, 131).
Гуморальный иммунитет, как правило, страдает незначительно, особенно на ранних стадиях заболевания (17, 18, 19, 93, 106).
Таким образом, изменения показателей иммунного статуса у больных онкологическими заболеваниями были обнаружены на всех этапах развития болезни: до применения терапии, на фоне противоопухолевого лечения и в состоянии длительной ремиссии. Это свидетельствует о стойком нарушении системы иммунитета у больных детей.
По-видимому, изменения лимфоидных клеток периферической крови не носят специфического характера, так как были описаны при различных видах онкологической и неонкологической патологии.
По данным мировой статистики ежегодно 15-20 детей из 100 тысяч заболевают злокачественным новообразованием. По расчетам Heiney (1989) к 2000 году на каждую 1000 молодых людей в возрасте 21-29 лет будет приходиться 1, выздоровевший от рака. Принято считать 10-летний срок ремиссии гарантией полного выздоровления. Прогресс в лечении злокачественных опухолей позволил добиться излечения более 80% детей, больных лимфогранулематозом (Lemerie G. 1988), 98% больных раком щитовидной железы, 60% раком носоглотки (Mewhirter N.R. et al.,1989), 60% больных различными саркомами, 80-85% - нефробластомами, нейробластомами, ретинобластомами (11, 12, 13).
Как мы упоминали выше, по данным московского канцер-регистра под наблюдением находится 345 детей, излеченных от солидных злокачественных новообразований.
ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКА ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ДЕТЕЙ С ОНКОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ.
Иммунопрофилактика, направленная на обеспечение защиты от инфекционных заболеваний, в первую очередь предусматривает вакцинацию ослабленных и больных детей, которым инфекция может грозить непредсказуемыми последствиями.
Между тем, состояние иммунной недостаточности у детей, перенесших онкологическое заболевание и получавших химио-лучевую терапию, может неблагоприятно сказаться на повышенной восприимчивости таких детей к вирусным и бактериальным инфекциям, которые могут тяжело протекать на фоне ослабления защитных потенций организма. Известно, что длительная неспецифическая супрессия является благоприятным фоном для развития инфекций и других заболеваний, снижает ранее сформированный иммунитет (2, 3).
Исследования уровня специфических антител против различных инфекционных заболеваний у больных, получавших комплексное противоопухолевое лечение, включающее в себя полихимиотерапию, лучевую терапию и, при необходимости, оперативное лечение, показали, что у пациентов, леченных по поводу злокачественных заболеваний крови, определяются значительно более низкие титры антител, чем у пациентов, леченных от солидных опухолей. (105, 122, 125).
Вышесказанное свидетельствует о том, что проблема защиты детей, излеченных от злокачественных новообразований, с помощью вакцинопрофилактики является весьма актуальной.
Известно, что введение инактивированных вакцин не связано с серьезным риском для лиц с недостаточностью иммунной системы. Даже больные приобретенным иммунодефицитом (СПИД), люди с удаленной селезенкой переносят иммунизации инактивированными вакцинами, как правило, без осложнений и вырабатывают необходимый иммунитет (79, 80, 145). инактивированные вакцины могут применяться всем иммунодефицитным лицам по обычным дозам и схемам, или за 2 недели до начала курса иммуносупрессивной терапии, или по крайней мере через 3 месяца после его окончания (153, 154).
В то же время при введении живых вакцин, на фоне имеющегося иммунодефицита возможна диссеминация вируса с поражением внутренних органов (включая гепатит, пневмонию, энцефалит), в связи с чем использование большинства живых вакцин не рекомендуется (61).
Как упоминалось выше, большое значение имеет состояние реактивности иммунной системы прививаемого, в частности, способность к формированию достаточно напряженного иммунитета. Организм прививаемого должен не только вырабатывать специфические антитела, но и сохранять иммунологическую память в течение длительного времени, позволяющую обеспечить ревакцинаторный эффект с ускоренным синтезом антител (1).
Имеющийся опыт применения рекомбинантной вакцины против гепатита В у детей с солидными опухолями показал относительно низкую эффективность вакцинации у пациентов, получавших во время иммунизации противоопухолевую терапию (сероконверсия специфических антител до защитного уровня отмечалась лишь у 35,6% пациентов). Проведение вакцинации после окончания специфического лечения позволило добиться высокого уровня сероконверсии у 90% детей. (76, 89, 126, 127, 130, 141). Indolfi c cоавторами (103, 104) успешно иммунизировали 80 детей в возрасте до 16 лет, страдавших различными видами онкологической патологии (23 из них с солидными опухолями) и отметили хорошую переносимость детьми прививок и выраженную сероконверсию у большинства детей.
Применение живой вакцины против ветряной оспы (Oka/Merck) у детей с онкологическими заболеваниями, находящихся в состоянии ремиссии в течение 3 месяцев и более, позволило снизить риск заболевания этой инфекцией у таких детей. Результаты обширного клинического применения живой вакцины против ветряной оспы в Японии и ряде европейских стран в течение последних 10 лет показали, что дети со злокачественными заболеваниями могут быть безопасно и эффективно иммунизированы при условии, что: эти пациенты находятся в состоянии ремиссии; нет нарушений их клеточно-опосредованного иммунитета (при использовании теста с фитогемаглютинином или сходными митогенами); поддерживающая химиотерапия прекращается за 1 неделю до и 1 неделю после вакцинации. Иммунный ответ наблюдался у высокого процента вакцинированных. У 15,8% иммунизированных после прививки наблюдались симптомы, напоминающие ветряную оспу, но они были слабыми. У детей с Т-клеточным лейкозом или злокачественной лимфомой клинические реакции были более частыми и более сильными, чем у детей с острым лейкозом и солидными опухолями. Иммунокомпрометированным детям рекомендуется дополнительная ревакцинация через 6 месяцев в связи с тем, что у них отмечается низкие уровни специфических антител. Авторы считают, что риск от вакцинации против ветряной оспы детей с онкологическими заболеваниями несравненно ниже, чем от самой инфекции, тем более, что не было выявлено какого-либо участия вакцинного вируса в развитии злокачественных процессов (68, 74, 90, 91, 95, 97, 115, 147).
Иммунный ответ на вакцину против пневмококковой инфекции у пациентов с солидными опухолями широко не исследовался. В основном пациенты с солидными опухолями имеют недостаточный уровень пре- и поствакцинальных антител, однако он выше, чем у пациентов с гематологическими заболеваниями. Лучевая терапия и химиотерапия оказывают влияние на иммунный ответ на вакцинацию. В клинических испытаниях у пациентов с раком легких, вакцинированных против пневмококковой инфекции, не было различий по заболеваемости этой инфекцией по сравнению с группой контроля. Однако небольшое число наблюдений не исключают ошибки в выводах (98, 122, 148).
Пациенты с онкологическими заболеваниями, получавшие иммуносупрессивную терапию, слабее отвечают на полисахаридные вакцины (вакцина Haemofilus Influenzae В), чем здоровые дети контрольной группы. Дети, закончившие лечение по поводу солидных опухолей и лейкоза в сроки от 2 до 10 лет, отвечают на вакцинацию аналогично здоровым детям, хотя более медленно достигают протективных титров поствакцинальных антител (61, 134, 149).
Имеется мнение, что живая вирусная вакцина против паротита не должна применяться у пациентов, получающих иммуносупрессивное лечение (146).
Исследование специфического иммунитета против кори у пациентов с онкологическими заболеваниями показало, что 22% больных, привитых до выявления онкозаболевания, не имели защитных уровней противокоревых антител; 11% серопозитивных пациентов “потеряли” специфические антитела во время противоопухолевой терапии. Введение аттенуированой живой коревой вакцины (ALVMV) у 50% серонегативных пациентов привело к нарастанию уровня антител до защитного. Однако, окончательные выводы относительно безопасности и эффективности живой противокоревой вакцины требуют дальнейших исследований (70,92,101, 109, 122, 150).
БЦЖ вакцина не представляет опасности для онкологических больных. Эта вакцина использовалась как иммуностимулятор в онкологии. Она высоко толерантна, хотя были описаны некоторые реакции такие как локальный некроз (1:5000) или лимфоаденит (1:25). Системные поствакцинальные осложнения авторы не наблюдали (112, 124, 139).
Использование инактивированной вакцины против полиомиелита у детей с острым лимфобластным лейкозом и солидными опухолями показало, что после первичной иммунизации вырабатываются антитела 1 класса, но ответ был более слабым, чем в группе здоровых детей. Дальнейшая ревакцинация живой полиомиелитной вакциной не вызывала никаких нежелательных последствий (117, 122).
Имеются сведения об успешной вакцинации против дифтерии и столбняка детей с онкологическими заболеваниями. Несмотря на то, что у всех детей, получавших комплексное противоопухолевое лечение, определялись более низкие уровни специфических антител против дифтерии и столбняка по сравнению со здоровыми детьми того же возраста, все они после ревакцинации дифтерийно-столбнячным анатоксином дали удовлетворительное нарастание специфического иммунитета. Выработка специфических антител против дифтерии и столбняка была незначительно ниже, чем у здоровых детей. Иммунизация противодифтерийным и противостолбнячным анатоксином не вызывала рецидива онкологического заболевания и метастазирования (61, 69, 82, 110, 122, 125, 144).
Таким образом, некоторые вакцины, такие как вакцины против гриппа (85, 94, 112, 137, 140), столбняка, дифтерии, гепатита В, инактивированная вакцина против полиомиелита могут широко использоваться у пациентов с онкологическими заболеваниями. (61, 89, 122, 125, 131). Однако, в доступной нам отечественной литературе мы не нашли данных о вакцинации онкологических больных. В связи с этим мы предприняли попытку изучить переносимость и эффективность иммунизации против дифтерии и столбняка у детей, находящихся в состоянии длительной ремиссии злокачественных новообразований.
ГЛАВА II. СОСТОЯНИЕ ИММУННОГО СТАТУСА У ДЕТЕЙ С СОЛИДНЫМИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ НОВООБРАЗОВАНИЯМИ В ПРОЦЕССЕ ДЛИТЕЛЬНОЙ РЕМИССИИ.
Как было показано в обзоре литературы, тяжелые патологические состояния, связанные с развитием злокачественного новообразования, оказывают отрицательное воздействие на иммунную систему больного, которое еще более усугубляется применяемыми терапевтическими мерами (6, 7, 8, 18, 24, 25, 26, 62, 66, 71, 78, 93, 105, 106).
Учитывая это, мы исследовали показатели иммунного статуса у детей, находившихся в фазе ремиссии после окончания специфического противоопухолевого лечения.
1. ПОКАЗАТЕЛИ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА У ДЕТЕЙ С ОПУХОЛЯМИ В АНАМНЕЗЕ В СРАВНЕНИИ С ВОЗРАСТНЫМИ НОРМАМИ.
Всего нами было обследовано 120 детей в возрасте от 4 до 15 лет, имеющих в анамнезе солидные опухоли и закончивших специфическое лечение в сроки более 2-х лет тому назад.
Мы сравнили показатели иммунного статуса 93 детей в возрасте от 7 до 15 лет с возрастными нормами иммунологических показателей, принятыми в НИИ ДОиГ ОНЦ РАМН (14, 58). Результаты исследования представлены в таблице 4.
При анализе полученных данных было выявлено, что у детей, излеченных от онкологических заболеваний, имеются отклонения от возрастной нормы, выраженные в достоверном снижении относительного и абсолютного числа лимфоцитов, В-лимфоцитов, относительного числа зрелых Т-лимфоцитов (CD3+), Т- супрессоров (CD8+), имеется тенденция к повышению абсолютного и относительного числа Т-хелперов (CD4+), иммунорегуляторного индекса (ИРИ).
Таблица 4. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА ДЕТЕЙ, ИМЕЮЩИХ В АНАМНЕЗЕ СОЛИДНЫЕ ОПУХОЛИ И ЗДОРОВЫХ ДЕТЕЙ В ВОЗРАСТЕ 7-15 ЛЕТ.
ПОКАЗАТЕЛЬ ЗДОРОВЫЕ (норма) Больные, n=93
М+/- m M+/- m
1
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.
В конце ХХ века нет необходимости обсуждать значение иммунопрофилактики инфекционных болезней, эффективность иммунопрофилактики наглядно продемонстрирована десятками лет ее практического применения. Хорошо известно, что вакцинопрофилактика является ведущим фактором уменьшения заболеваемости, ослабления тяжести клинического течения и снижение смертности заболевших, уменьшение числа осложнений у перенесших инфекционные заболевания. Такие крупнейшие достижения медицины, как ликвидация оспы в мире, значительное сокращение заболеваемости полиомиелитом (которое позволило поставить вопрос о его ликвидации), дифтерией, корью стали возможными только благодаря тому, что были созданы эффективные вакцинные препараты против возбудителей этих инфекций. Их применение в широких масштабах позволило защитить людей от заражения, создавать невосприимчивость организма человека к инфекционному агенту. Широкая иммунизация детей дифтерийным анатоксином создала условия для практической ликвидации дифтерии во многих европейских странах в 70-е годы. К 1990 году число стран, в которых дифтерия не регистрировалась, достигло 81%. (33, 73). Эффективность вакцинопрофилактики позволила Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) поставить задачу - к 2000 году ликвидировать местные случаи полиомиелита, дифтерии, столбняка новорожденных и ряда других инфекций в европейском регионе.
Однако, резкое ухудшение эпидемиологической обстановки по дифтерии в России, на Украине и в Белорусии с 1990 года, с развитием тяжелых и даже летальных случаев заболеваний у невакцинированных поставило вопрос о необходимости неослабного контроля за проведением иммунизации детского населения и за состоянием иммунного статуса у взрослых с целью поддержания высокого уровня привитости.
Дети, организм которых ослаблен в силу разных причин врожденного или приобретенного характера, особенно подвержены инфекции, болеют тяжело, часто с осложнениями и возможным неблагоприятным исходом; такие дети нуждаются в защите от инфекционных болезней в первую очередь. Дети, имеющие в анамнезе онкологические заболевания, относятся к “группе риска” заражения инфекционными агентами тем более, что после выявления злокачественного новообразования они получают пожизненный медицинский отвод от профилактических прививок.
Между тем, прогресс в лечении злокачественных опухолей позволяет добиться излечения более 80% детей, больных лимфогранулематозом (Lemerie G. 1988), 98% больных раком щитовидной железы, 60% раком носоглотки (Mewhirter N.R. et al.,1989), 60% больных различными саркомами, 80-85% - нефробластомами (9, 11).
По данным московского канцер-регистра под наблюдением находится 345 детей, излеченных от солидных злокачественных новообразований.
Значительное увеличение числа детей, выздоровевших от онкологического заболевания ставит перед врачами различных специальностей проблему комплексной реабилитации этого контингента детей, в том числе и защиту их от инфекционных заболеваний. Для решения вопроса о возможности вакцинации детей, имеющих в анамнезе онкологические заболевания, необходимо знать состояние их иммунной системы, ее реактивность, способность к формированию специфических антител, а также установить степень безопасности иммунизации для таких детей.
Актуальность данной работы подчеркивается тем, что изучению этих вопросов посвящены лишь единичные работы зарубежных исследователей. В отечественной литературе такие работы отсутствуют.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ.
Целью нашей работы явилось изучение эффективности вакцинопрофилактики дифтерии и столбняка у детей, имеющих в анамнезе солидные опухоли.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.
1. Определить уровень антитоксического противодифтерийного и противостолбнячного иммунитета у детей, вакцинированных до выявления у них онкологического заболевания.
2. Исследовать иммунный статус у детей, имеющих в анамнезе солидные опухоли, с учетом диагноза, длительности ремиссии и полученного лечения.
3. Изучить влияние вакцинации АДС-М анатоксином на течение основного заболевания, состояние гуморального иммуннитета и субпопуляции лимфоцитов у детей, имеющих в анамнезе солидные опухоли.
4. Разработать методические рекомендации по вакцинации детей, имеющих в анамнезе солидные опухоли.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА.
1. Впервые при комплексном обследовании показана эффективность иммунизации против дифтерии и столбняка отечественным АДС-М препаратом с уменьшенным содержанием анатоксинов группы детей с различными нозологиями солидных опухолей.
2. Впервые в нашей стране установлена безопасность вакцинации детей с солидными опухолями; введение вакцины в период длительной ремиссии не сопровождается развитием нежелательных реакций и не вызывает рецидива онкологического заболевания и метастазирования.
3. Впервые выявлено, что дети, получившие первичный курс вакцинации до обнаружения у них онкологического заболевания, сохраняют защитные уровни антител против дифтерии и столбняка после проведенного специфического противоопухолевого лечения.
4. Показано, что выявленные в период ремиссии основного заболевания изменения в субпопуляциях Т-лимфоцитов, не оказывают существенного влияния на синтез антитоксических антител при повторной ревакцинации.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.
1. Результаты исследования легли в основу Методических рекомендаций для практического здравоохранения по проведению вакцинации против дифтерии и столбняка детей, имеющих в анамнезе солидные опухоли, в которых определены сроки и подходы к проведению вакцинации данного контингента детей.
2. Разработанные методические рекомендации позволят в масштабах всей страны проводить профилактическую вакцинацию против дифтерии и столбняка детям, имеющим в анамнезе солидные опухоли.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ.
Результаты исследования и основные положения диссертации используются в практической деятельности отделения амбулаторных методов диагностики и лечения НИИ ДОиГ ОНЦ РАМН, в Центрах и кабинетах по вакцинопрофилактике различных регионов Российской Федерации.
АПРОБАЦИЯ МАТЕРИАЛОВ ДИССЕРТАЦИИ И ПУБЛИКАЦИИ.
Материалы диссертации были доложены на 1-й Национальной конференции Российской Ассоциации аллергологов и Клинических иммунологов (01.1997), семинаре "Иммунопрофилактика заболеваний у детей" (03.1997), ученом совете НИИ ДОиГ ОНЦ РАМН (02.1997). информационные сообщения о проблемах вакцинации детей с онкологическими заболеваниями для сотрудников Научно-исследовательского института детской онкологии и гематологии Онкологического Научного Центра им. Н.Н.Блохина Российской Академии медицинских наук (НИИ ДОиГ ОНЦ РАМН) (09.1995, 10.1996), на курсах повышения квалификации врачей-онкологов (11.1996), на курсах повышения квалификации врачей в области вакцинопрофилактики (1996, 1997, 1998), на обществе детских онкологов (09.1995), выездных семинарах по проблемам вакцинопрофилактики в различных регионах РФ (1996, 1997, 1998). Основные положения диссертации изложены в 14 печатных работах, 1 методических рекомендациях, 1 практическом руководстве для врачей.
ЧАСТЬ ПЕРВАЯ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
ИЗМЕНЕНИЯ В СИСТЕМЕ ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫХ КЛЕТОК ПРИ ВАКЦИНАЦИИ. СОСТОЯНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ С СОЛИДНЫМИ ОПУХОЛЯМИ. ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКА ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ДЕТЕЙ С ОНКОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ.
Весь мировой опыт применения вакцинных препаратов свидетельствует, что вакцинопрофилактика является наиболее мощным методом борьбы с инфекционной патологией. Накопленные данные - как у нас, так и за рубежом, убедительно показали, что риск реакций при введении современных вакцин несоизмеримо ниже, чем последствия перенесения соответствующей инфекции (1, 3, 35).
ИЗМЕНЕНИЯ В СИСТЕМЕ ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫХ КЛЕТОК ПРИ ВАКЦИНАЦИИ.
Введение вакцинного препарата вызывает иммунный ответ организма. Однако, наряду со специфической иммунной реакцией, в результате которой вырабатываются защитные антитела к соответствующему инфекционному возбудителю, вакцинация индуцирует неспецифические изменения со стороны различных звеньев иммунной системы (1, 3, 4, 38, 39, 40, 41, 42, 44). Этому способствует сама вакцина и компоненты, которые содержатся в препарате: сорбенты, антибиотики, стабилизаторы, белковые примеси и др. Неспецифические изменения, возникающие после введения вакцины, могут неблагоприятно воздействовать на развитие различных заболеваний инфекционной и неинфекционной природы.
В какой-то степени вакцинация вмешивается в систему поддержания иммунологического гомеостаза.
Неспецифические сдвиги в состоянии иммунной системы могут быть обозначены как ее “возмущение”. Этот феномен постоянно сопровождает иммунный ответ, но его интенсивность и длительность резко варьируют в зависимости от ряда параметров, в том числе - индивидуальной реактивности организма прививаемого, а также свойств вакцины, вводимой дозы, кратности ее введения (38,39, 40, 41).
Несмотря на резкие количественные различия, сдвиги в иммунной системе, возникающие при введении различных вакцин, имеют ряд общих черт.
Неспецифическая перестройка иммунной системы после вакцинации протекает в 2 фазы: 1-я, ранняя - фаза иммуностимуляции, для нее характерно повышение количества циркулирующих лимфоцитов, принадлежащих к различным субпопуляциям. Соотношение субпопуляций Т-хелперы/Т-супрессоры увеличивается. Длительность этой фазы 2-3 недели. 2-я фаза - некоторого угнетения иммунной системы. Это фаза временного Т-иммунодефицита. Характерно снижение численности всех субпопуляций, особенно Т-клеток, причем в основном за счет Т-хелперов. Вероятно, это состояние возникает в результате изменений в иммунной системе, направленных на необходимое для организма ограничение и угнетение специфического иммунного ответа на антиген вакцины. Т-супрессоры, появление которых индуцировано антигеном, угнетают клеточную пролиферацию в различных тканях - костном мозге, почке, роговице и др., а Т-хелперы стимулируют ее. Временный иммунодефицит, являющийся компонентом вакцинного процесса, обнаруживается в снижении количества лимфоцитов крови, Т-хелперов, иммунорегуляторного индекса (ИРИ), угнетении способности отвечать на митогены, снижении способности к специфическому иммунному ответу (продукции антител) на гомологичные и гетерологичные антиген, повышении или малом изменении числа Т-супрессоров (39). Создается четкое впечатление, что высокому уровню иммунного ответа на разные вакцинные препараты соответствует низкий уровень активности Т-супрессоров, а снижению иммунного ответа предшествует или соответствует высокий уровень активности этих клеток (51). Вакцинный процесс почти всегда включает появление большого количества незрелых иммунокомпетентных клеток (38,39, 40, 41).
Рассмотрим изменения в иммунной системе вызванные введением различных вакцинных препаратов.
При ревакцинации взрослых людей АДС-М анатоксином, содержащим 5LF дифтерийного и 5 ЕС столбнячного анатоксинов, основные сдвиги в численности субпопуляций лимфоцитов и величины хелперно-супрессорного отношения приходились на 1-2 неделю после вакцинации и заключались в незначительном увеличении их количества. В дальнейшем уровень большинства субпопуляций приходил к норме, но с численностью иммунорегуляторных клеток этого не происходило: к 5 неделе после ревакцинации количество Т-супрессоров нарастало или сохранялось на прежнем уровне, количество Т-хелперов и величина хелперно-супрессорного отношения снижались. Отмечалось резкое увеличение количества незрелых Т-клеток и увеличение численности В-клеток. Через 5 недель после иммунизации у всех привитых были выявлены защитные титры противодифтерийных и противостолбнячных антител, в том числе и у лиц, у которых до прививки титр антител был ниже защитного (40, 41, 44).
При ревакцинации детей 9 лет было показано, что в этом возрасте напряженность противодифтерийного и противостолбнячного иммунитета, вызванная предыдущей вакцинацией (в 6 лет) еще достаточно высока. Однако этим детям была проведена плановая возрастная ревакцинация. При анализе влияния ревакцинации стандартной дозой АДС-М анатоксина на иммунную систему детей обращает на себя внимание резкое угнетение иммунной системы (снижение относительного и абсолютного числа зрелых Т-лимфоцитов, Т-супрессоров, В-лимфоцитов), кроме Т-хелперов, в течение 1,5-2 месяцев наблюдения, в то время как доза АДС-М анатоксина, содержащая 1LF + 1ЕС на всех сроках обследования вызывала стимуляцию иммунокомпетентных клеток. Доза 2,5LF + 2,5ЕС, наряду со стимуляцией, на более поздних сроках вызывала угнетение численности Т-клеток, Т-хелперов, крупных гранулярных лимфоцитов, активированных Т-клеток и хелперно-супрессорного отношения (39, 40, 41, 44).
При иммунизации дифтерийно-столбнячным анатоксином наблюдались увеличение численности Т-лимфоцитов и естественных киллеров через 3 недели после вакцинации (144). Сравнительное изучение неспецифических сдвигов в системе иммунокомпетентных клеток, вызываемых введением нативного столбнячного анатоксина и адсорбированного столбнячного анатоксина, показало, что введение нативного столбнячного анатоксина фактически не вызывало изменений в иммунном статусе привитых. В то же время введение адсорбируемого столбнячного анатоксина вызывало стойкое увеличение численности лимфоцитов, Т-клеток, незрелых Т-клеток, Т-супрессоров, В-клеток и снижение количества Т-хелперов, зрелых Т-клеток и величины хелперно-супрессорного отношения, которое сочеталось со снижением активности лимфоцитов в реакции бласттрансформации на аллогенные лимфоциты (82).
Показано, что при иммунизации коревыми вакцинами (живой и убитой) у здоровых людей наблюдается угнетение пролиферативного ответа лимфоцитов на фитогемагглютинин (ФГА) в течение первых 2 недель и нормализация к 3 неделе (54, 101). Отмечается угнетение образования хемотаксического фактора лимфоцитами при стимуляции митогеном Конканавалином А и антигенами кори в течение 3 недель от момента вакцинации (101). Исследование субпопуляционного состава лимфоцитов при вакцинации проводилось рядом авторов. Одни из них не выявили изменений в численности иммунокомпетентных клеток (101,118). Другие исследователи наблюдали снижение численности лимфоцитов, зрелых Т-клеток и увеличение числа "нулевых клеток" на 3-5 день после иммунизации (54). Отмечалось изменение численности Т-супрессоров (118). Было показано, что увеличение численности Т-супрессоров у здоровых людей наблюдается в первые 7 дней после иммунизации живой коревой вакциной, а у людей с признаками атопии увеличение численности этих клеток было более длительным (от 7 до 14 дней) (54, 101, 118).
Большинство исследователей отмечают, что супрессия у привитых, индуцированная вакциной против кори, менее длительна, чем у больных этим заболеванием (2, 10, 21, 36, 41, 54, 101,118).
Анализируя исследования, посвященные оценке иммунного статуса привитых вакцинами против краснухи, можно отметить, что в большинстве работ изучалась функциональная активность иммунокомпетентных клеток (64, 65, 72, 151). Изучение функциональной активности лимфоцитов показало, что у привитых имеется угнетение продукции IgG и IgM В-клетками при стимуляции митогеном лаконоса, угнетение пролиферативного ответа лимфоцитов на ФГА (64, 65, 72, 151) и РРД (64, 65, 151). Снижение пролиферативного ответа на ФГА описано при иммунизации коревой-паротитно-краснушной вакциной на 1 неделе (142). Отмечалось, что снижение пролиферативного ответа на митогены связано с присутствием вируса вакцины (65).
Значительно меньше работ (64, 65) посвящено изучению субпопуляционного состава лимфоцитов у привитых против краснухи. Отмечено, что у большинства привитых наблюдается увеличение численности Т-супрессоров на 7-10 дни и не изменяется количество лейкоцитов, лимфоцитов, Т-клеток и Т-хелперов. Интересно отметить, что у привитых, у которых не отмечались увеличения численности Т-супрессоров, снижение пролиферативного ответа лимфоцитов на ФГА было слабо выражено.
Таким образом очевидно, что иммунизация против краснухи вызывает изменения как в численности, так и в функциональной активности лимфоцитов.
При оценке неспецифических сдвигов в иммунной системе людей, иммунизированных разными гриппозными вакцинами, было показано, что инактивированные гриппозные вакцины в течение первой недели вызывали увеличение численности В-клеток и активных Т-лимфоцитов (2, 3, 4, 119). В то же время расщепленные и живые гриппозные вакцины вызывали более глубокие сдвиги в иммунном статусе привитых. Первое введение живых гриппозных вакцин, изготовленных из разных штаммов вируса гриппа вызывало к 8 дню увеличение количества лейкоцитов, лимфоцитов, Т-лимфоцитов и В-клеток, которое сохранялось от 3 до 4 недель. Отмечено, что состояние поликлональной стимуляции сменялось поликлональной супрессией: наблюдалось снижение числа лейкоцитов, лимфоцитов, Т-клеток, угнетение пролиферативного ответа на ФГА. Нормализация этих показателей у привитых наблюдалась через 2-3 месяца после иммунизации (2, 3, 4, 40, 41, 55, 136).
У привитых расщепленными гриппозными вакцинами, так же как и живыми, наблюдали спустя 14 и 21 день после иммунизации увеличение числа лимфоцитов, Т-клеток и, особенно, Т-супрессоров. Количество В-клеток было увеличено до 85 дня наблюдения (2, 4, 136). Усиление пролиферативного ответа на антиген вируса гриппа в культуре клеток совпадало с нарастанием титра антител (3, 29, 129). Имеются данные, что выработка антител против вируса гриппа зависит от исходного уровня В-лимфоцитов (29, 119). Авторы нашли, что у привитых, у которых не было ответа на вакцину, обнаруживался недостаток В-лимфоцитов, несущих поверхностный IgD.
При изучении неспецифических сдвигов в численности различных субпопуляций лимфоцитов у привитых вакцинами против клещевого энцефалита, было показано, что все 5 вариантов вакцин (3 инактивированные неконцентрированные и 2 инактивированные концентрированные: хроматографическая и ультрацентрифужная) вызывали сходную картину изменений в иммунной системе. Через неделю после введения препарата увеличивалось количество активных Т-клеток, В-лимфоцитов и уровень индуцированной митогеном лаконоса бласттрансформации лимфоцитов. Автор отмечает, что период увеличения количества неспецифических Т-супрессоров указывает на завершение специфического иммунного ответа, совпадающее по времени с существенным накоплением вируснейтрализующих антител в сыворотках привитых и наличием у них повышенного уровня В-лимфоцитов (2, 4).
Было показано, что количество иммунокомпетентных клеток не изменялось при иммунизации пневмококковой (98) и коревой-паротитно-краснушной вакцинами (142).
Снижение численности Т-клеток зарегистрировано при иммунизации людей вакциной против желтой лихорадки (101) и против лейшманиоза (59).
Снижение пролиферативного ответа лимфоцитов на ФГА при вакцинации против вирусного гепатита В отмечали на 4 и 8 дни после первого введения препарата; возвращение к исходному уровню происходило на 28 день; сходная депрессия пролиферативного ответа лимфоцитов на ФГА у привитых наблюдалась после второго введения данной вакцины (83). Другие исследования показали, что у добровольцев, которые не ответили на 1 введение вакцины против вирусного гепатита В выработкой специфических антител, отмечалось снижение уровня Т-хелперов и увеличение числа естественных киллеров после иммунизации.
Увеличение численности лейкоцитов и лимфоцитов вызывала иммунизация вакциной БЦЖ (31, 139).
Таким образом, неспецифическая перестройка иммунной системы является компонентом вакцинного процесса и затрагивает в первую очередь систему иммунорегуляторных клеток.
Как уже упоминалось, неспецифические изменения в системе иммунокомпетентных клеток в течение вакцинального процесса включают 2 периода: ранний - иммуностимуляции, характеризующийся нарастанием численности всех субпопуляций, и поздний - иммуносупрессии, включающей снижение количества циркулирующих Т-клеток, перераспределение численности иммунорегуляторных субпопуляций (уменьшение количества Т-хелперов и (или) увеличение количества Т-супрессоров) и, как результат, снижение величины хелперно-супрессорного отношения.
Выраженность и продолжительность состояние временного иммунодефицита, которое может индуцировать вакцинация, существенно различаются в зависимости от исходного состояния иммунной системы прививаемого, свойств вакцинного препарата, схемы его применения.
Следует отметить, что течение поствакцинального процесса у здоровых людей охарактеризовано многими авторами (1, 2, 4, 35, 36, 37, 38, 42, 50, 61) в то время как вопрос об изменениях, вызванных введением вакцинных препаратов, в иммунной системе у детей, перенесших онкологические заболевания остается неизученным.
Между тем, при решении вопроса о показаниях к вакцинации необходимо прежде всего знать состояние иммунной системы организма прививаемого, ее реактивность, в том числе изменения численности и функциональной активности Т- и В-лимфоцитов, субпопуляций иммунокомпетентных клеток, а также способность к формированию специфических антител.
СОСТОЯНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ С СОЛИДНЫМИ ОПУХОЛЯМИ.
В литературе, посвященной изучению показателей иммунологической реактивности организма при злокачественных новообразованиях у детей, наиболее часто описываются изменения обнаруживаемые в процессе лечения (6, 7, 8, 18, 24, 25, 26, 62, 66, 71, 78, 93, 105, 106). И лишь единичные работы посвящены исследованию иммунного статуса у детей, находящихся в состоянии длительной ремиссии после окончания специфического лечения по поводу солидных опухолей, таких как нефробластома, нейробластома, ретинобластома и другие (13, 17, 18, 19, 116, 120, 123, 152).
Исследования иммунитета у детей, больных нефробластомой и нейробластомой, проведенные Д.З.Закиряходжаевым с соавторами (17, 18, 19) показали, что при обоих видах опухоли в течение всего периода болезни имеются признаки умеренно выраженного иммунодефицитного состояния с преимущественным угнетением Т-системы иммунитета. Эти изменения обнаружены еще до начала противоопухолевых мероприятий, т.е. у нелеченных больных.
До начала терапии недостаточность Т-клеток была обусловлена, в основном, за счет субпопуляции клеток-хелперов (18). Со стороны В-лимфоцитов и сывороточных иммуноглобулинов классов А, М, G в периферической крови изменений выявлено не было.
Специфическая противоопухолевая терапия оказывает существенное влияние на состояние иммунной системы. Предоперационная полихимиотерапия значительно снижает показатели Т-клеточного иммунитета; присоединение лучевой терапии приводит, по данным авторов, к резкому истощению лимфоидного пула с изменением во всех субпопуляциях Т-лимфоцитов. На фоне комбинированной терапии у всех детей сохранялось достоверное снижение относительного и абсолютного числа зрелых Т-лимфоцитов и клеток хелперов. Число NK-клеток в периферической крови оставалось высоким, что свидетельствует о сохранении общей противоопухолевой реакции системы естественных киллеров.
При использовании моноклональных антител авторы не выявили существенного влияния различных видов противоопухолевой терапии на показатели иммунитета; у больных, которые получали только оперативное лечение, также отмечалось уменьшение всех зрелых Т-клеток.
При изучении иммунологических показателей у больных с двумя разными локализациями солидных опухолей - нефробластомой и нейробластомой в стадии длительной клинической ремиссии авторы обнаружили некоторые общие закономерности в изменении структуры лимфойдного пула периферической крови. На фоне нормального относительного и абсолютного числа лимфоцитов уровень зрелых Т-клеток был низким. Эти изменения, по-видимому, не зависят от вида опухоли, стадии заболевания и характера ранее проведенной противоопухолевой терапии.
Для нефробластомы характерна большая сохранность абсолютного числа и соотношения основных субпопуляций Т-лимфоцитов - Т-хелперов/Т-супрессоров, реакции естественных киллеров, более быстрое восстановление иммунологических показателей после проведения терапии (17, 18, 19).
Изменения со стороны клеточного иммунитета у пациентов со злокачественными новообразованиями, получавших полихимиотерапию, лучевую терапию, выраженные в снижении количества иммунокомпетентных клеток, в основном зрелых Т-лимфоцитов, Т-хелперов и проявляющиеся в анергии к туберкулину и другим вирусным, бактериальным или паразитарным аллергенам описана и другими авторами (81, 105, 111, 112).
Schneider заметил частую анергию в тесте (ослабленной) гиперчувствительности замедленного типа с BCG-вакциной, с постоянным снижением способности лимфоцитов трансформироваться в базофильные клетки, лимфоцитопению (124, 131).
Гуморальный иммунитет, как правило, страдает незначительно, особенно на ранних стадиях заболевания (17, 18, 19, 93, 106).
Таким образом, изменения показателей иммунного статуса у больных онкологическими заболеваниями были обнаружены на всех этапах развития болезни: до применения терапии, на фоне противоопухолевого лечения и в состоянии длительной ремиссии. Это свидетельствует о стойком нарушении системы иммунитета у больных детей.
По-видимому, изменения лимфоидных клеток периферической крови не носят специфического характера, так как были описаны при различных видах онкологической и неонкологической патологии.
По данным мировой статистики ежегодно 15-20 детей из 100 тысяч заболевают злокачественным новообразованием. По расчетам Heiney (1989) к 2000 году на каждую 1000 молодых людей в возрасте 21-29 лет будет приходиться 1, выздоровевший от рака. Принято считать 10-летний срок ремиссии гарантией полного выздоровления. Прогресс в лечении злокачественных опухолей позволил добиться излечения более 80% детей, больных лимфогранулематозом (Lemerie G. 1988), 98% больных раком щитовидной железы, 60% раком носоглотки (Mewhirter N.R. et al.,1989), 60% больных различными саркомами, 80-85% - нефробластомами, нейробластомами, ретинобластомами (11, 12, 13).
Как мы упоминали выше, по данным московского канцер-регистра под наблюдением находится 345 детей, излеченных от солидных злокачественных новообразований.
ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКА ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ДЕТЕЙ С ОНКОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ.
Иммунопрофилактика, направленная на обеспечение защиты от инфекционных заболеваний, в первую очередь предусматривает вакцинацию ослабленных и больных детей, которым инфекция может грозить непредсказуемыми последствиями.
Между тем, состояние иммунной недостаточности у детей, перенесших онкологическое заболевание и получавших химио-лучевую терапию, может неблагоприятно сказаться на повышенной восприимчивости таких детей к вирусным и бактериальным инфекциям, которые могут тяжело протекать на фоне ослабления защитных потенций организма. Известно, что длительная неспецифическая супрессия является благоприятным фоном для развития инфекций и других заболеваний, снижает ранее сформированный иммунитет (2, 3).
Исследования уровня специфических антител против различных инфекционных заболеваний у больных, получавших комплексное противоопухолевое лечение, включающее в себя полихимиотерапию, лучевую терапию и, при необходимости, оперативное лечение, показали, что у пациентов, леченных по поводу злокачественных заболеваний крови, определяются значительно более низкие титры антител, чем у пациентов, леченных от солидных опухолей. (105, 122, 125).
Вышесказанное свидетельствует о том, что проблема защиты детей, излеченных от злокачественных новообразований, с помощью вакцинопрофилактики является весьма актуальной.
Известно, что введение инактивированных вакцин не связано с серьезным риском для лиц с недостаточностью иммунной системы. Даже больные приобретенным иммунодефицитом (СПИД), люди с удаленной селезенкой переносят иммунизации инактивированными вакцинами, как правило, без осложнений и вырабатывают необходимый иммунитет (79, 80, 145). инактивированные вакцины могут применяться всем иммунодефицитным лицам по обычным дозам и схемам, или за 2 недели до начала курса иммуносупрессивной терапии, или по крайней мере через 3 месяца после его окончания (153, 154).
В то же время при введении живых вакцин, на фоне имеющегося иммунодефицита возможна диссеминация вируса с поражением внутренних органов (включая гепатит, пневмонию, энцефалит), в связи с чем использование большинства живых вакцин не рекомендуется (61).
Как упоминалось выше, большое значение имеет состояние реактивности иммунной системы прививаемого, в частности, способность к формированию достаточно напряженного иммунитета. Организм прививаемого должен не только вырабатывать специфические антитела, но и сохранять иммунологическую память в течение длительного времени, позволяющую обеспечить ревакцинаторный эффект с ускоренным синтезом антител (1).
Имеющийся опыт применения рекомбинантной вакцины против гепатита В у детей с солидными опухолями показал относительно низкую эффективность вакцинации у пациентов, получавших во время иммунизации противоопухолевую терапию (сероконверсия специфических антител до защитного уровня отмечалась лишь у 35,6% пациентов). Проведение вакцинации после окончания специфического лечения позволило добиться высокого уровня сероконверсии у 90% детей. (76, 89, 126, 127, 130, 141). Indolfi c cоавторами (103, 104) успешно иммунизировали 80 детей в возрасте до 16 лет, страдавших различными видами онкологической патологии (23 из них с солидными опухолями) и отметили хорошую переносимость детьми прививок и выраженную сероконверсию у большинства детей.
Применение живой вакцины против ветряной оспы (Oka/Merck) у детей с онкологическими заболеваниями, находящихся в состоянии ремиссии в течение 3 месяцев и более, позволило снизить риск заболевания этой инфекцией у таких детей. Результаты обширного клинического применения живой вакцины против ветряной оспы в Японии и ряде европейских стран в течение последних 10 лет показали, что дети со злокачественными заболеваниями могут быть безопасно и эффективно иммунизированы при условии, что: эти пациенты находятся в состоянии ремиссии; нет нарушений их клеточно-опосредованного иммунитета (при использовании теста с фитогемаглютинином или сходными митогенами); поддерживающая химиотерапия прекращается за 1 неделю до и 1 неделю после вакцинации. Иммунный ответ наблюдался у высокого процента вакцинированных. У 15,8% иммунизированных после прививки наблюдались симптомы, напоминающие ветряную оспу, но они были слабыми. У детей с Т-клеточным лейкозом или злокачественной лимфомой клинические реакции были более частыми и более сильными, чем у детей с острым лейкозом и солидными опухолями. Иммунокомпрометированным детям рекомендуется дополнительная ревакцинация через 6 месяцев в связи с тем, что у них отмечается низкие уровни специфических антител. Авторы считают, что риск от вакцинации против ветряной оспы детей с онкологическими заболеваниями несравненно ниже, чем от самой инфекции, тем более, что не было выявлено какого-либо участия вакцинного вируса в развитии злокачественных процессов (68, 74, 90, 91, 95, 97, 115, 147).
Иммунный ответ на вакцину против пневмококковой инфекции у пациентов с солидными опухолями широко не исследовался. В основном пациенты с солидными опухолями имеют недостаточный уровень пре- и поствакцинальных антител, однако он выше, чем у пациентов с гематологическими заболеваниями. Лучевая терапия и химиотерапия оказывают влияние на иммунный ответ на вакцинацию. В клинических испытаниях у пациентов с раком легких, вакцинированных против пневмококковой инфекции, не было различий по заболеваемости этой инфекцией по сравнению с группой контроля. Однако небольшое число наблюдений не исключают ошибки в выводах (98, 122, 148).
Пациенты с онкологическими заболеваниями, получавшие иммуносупрессивную терапию, слабее отвечают на полисахаридные вакцины (вакцина Haemofilus Influenzae В), чем здоровые дети контрольной группы. Дети, закончившие лечение по поводу солидных опухолей и лейкоза в сроки от 2 до 10 лет, отвечают на вакцинацию аналогично здоровым детям, хотя более медленно достигают протективных титров поствакцинальных антител (61, 134, 149).
Имеется мнение, что живая вирусная вакцина против паротита не должна применяться у пациентов, получающих иммуносупрессивное лечение (146).
Исследование специфического иммунитета против кори у пациентов с онкологическими заболеваниями показало, что 22% больных, привитых до выявления онкозаболевания, не имели защитных уровней противокоревых антител; 11% серопозитивных пациентов “потеряли” специфические антитела во время противоопухолевой терапии. Введение аттенуированой живой коревой вакцины (ALVMV) у 50% серонегативных пациентов привело к нарастанию уровня антител до защитного. Однако, окончательные выводы относительно безопасности и эффективности живой противокоревой вакцины требуют дальнейших исследований (70,92,101, 109, 122, 150).
БЦЖ вакцина не представляет опасности для онкологических больных. Эта вакцина использовалась как иммуностимулятор в онкологии. Она высоко толерантна, хотя были описаны некоторые реакции такие как локальный некроз (1:5000) или лимфоаденит (1:25). Системные поствакцинальные осложнения авторы не наблюдали (112, 124, 139).
Использование инактивированной вакцины против полиомиелита у детей с острым лимфобластным лейкозом и солидными опухолями показало, что после первичной иммунизации вырабатываются антитела 1 класса, но ответ был более слабым, чем в группе здоровых детей. Дальнейшая ревакцинация живой полиомиелитной вакциной не вызывала никаких нежелательных последствий (117, 122).
Имеются сведения об успешной вакцинации против дифтерии и столбняка детей с онкологическими заболеваниями. Несмотря на то, что у всех детей, получавших комплексное противоопухолевое лечение, определялись более низкие уровни специфических антител против дифтерии и столбняка по сравнению со здоровыми детьми того же возраста, все они после ревакцинации дифтерийно-столбнячным анатоксином дали удовлетворительное нарастание специфического иммунитета. Выработка специфических антител против дифтерии и столбняка была незначительно ниже, чем у здоровых детей. Иммунизация противодифтерийным и противостолбнячным анатоксином не вызывала рецидива онкологического заболевания и метастазирования (61, 69, 82, 110, 122, 125, 144).
Таким образом, некоторые вакцины, такие как вакцины против гриппа (85, 94, 112, 137, 140), столбняка, дифтерии, гепатита В, инактивированная вакцина против полиомиелита могут широко использоваться у пациентов с онкологическими заболеваниями. (61, 89, 122, 125, 131). Однако, в доступной нам отечественной литературе мы не нашли данных о вакцинации онкологических больных. В связи с этим мы предприняли попытку изучить переносимость и эффективность иммунизации против дифтерии и столбняка у детей, находящихся в состоянии длительной ремиссии злокачественных новообразований.
ЧАСТЬ ПЕРВАЯ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
ИЗМЕНЕНИЯ В СИСТЕМЕ ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫХ КЛЕТОК ПРИ ВАКЦИНАЦИИ. СОСТОЯНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ С СОЛИДНЫМИ ОПУХОЛЯМИ. ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКА ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ДЕТЕЙ С ОНКОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ.
Весь мировой опыт применения вакцинных препаратов свидетельствует, что вакцинопрофилактика является наиболее мощным методом борьбы с инфекционной патологией. Накопленные данные - как у нас, так и за рубежом, убедительно показали, что риск реакций при введении современных вакцин несоизмеримо ниже, чем последствия перенесения соответствующей инфекции (1, 3, 35).
ИЗМЕНЕНИЯ В СИСТЕМЕ ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫХ КЛЕТОК ПРИ ВАКЦИНАЦИИ.
Введение вакцинного препарата вызывает иммунный ответ организма. Однако, наряду со специфической иммунной реакцией, в результате которой вырабатываются защитные антитела к соответствующему инфекционному возбудителю, вакцинация индуцирует неспецифические изменения со стороны различных звеньев иммунной системы (1, 3, 4, 38, 39, 40, 41, 42, 44). Этому способствует сама вакцина и компоненты, которые содержатся в препарате: сорбенты, антибиотики, стабилизаторы, белковые примеси и др. Неспецифические изменения, возникающие после введения вакцины, могут неблагоприятно воздействовать на развитие различных заболеваний инфекционной и неинфекционной природы.
В какой-то степени вакцинация вмешивается в систему поддержания иммунологического гомеостаза.
Неспецифические сдвиги в состоянии иммунной системы могут быть обозначены как ее “возмущение”. Этот феномен постоянно сопровождает иммунный ответ, но его интенсивность и длительность резко варьируют в зависимости от ряда параметров, в том числе - индивидуальной реактивности организма прививаемого, а также свойств вакцины, вводимой дозы, кратности ее введения (38,39, 40, 41).
Несмотря на резкие количественные различия, сдвиги в иммунной системе, возникающие при введении различных вакцин, имеют ряд общих черт.
Неспецифическая перестройка иммунной системы после вакцинации протекает в 2 фазы: 1-я, ранняя - фаза иммуностимуляции, для нее характерно повышение количества циркулирующих лимфоцитов, принадлежащих к различным субпопуляциям. Соотношение субпопуляций Т-хелперы/Т-супрессоры увеличивается. Длительность этой фазы 2-3 недели. 2-я фаза - некоторого угнетения иммунной системы. Это фаза временного Т-иммунодефицита. Характерно снижение численности всех субпопуляций, особенно Т-клеток, причем в основном за счет Т-хелперов. Вероятно, это состояние возникает в результате изменений в иммунной системе, направленных на необходимое для организма ограничение и угнетение специфического иммунного ответа на антиген вакцины. Т-супрессоры, появление которых индуцировано антигеном, угнетают клеточную пролиферацию в различных тканях - костном мозге, почке, роговице и др., а Т-хелперы стимулируют ее. Временный иммунодефицит, являющийся компонентом вакцинного процесса, обнаруживается в снижении количества лимфоцитов крови, Т-хелперов, иммунорегуляторного индекса (ИРИ), угнетении способности отвечать на митогены, снижении способности к специфическому иммунному ответу (продукции антител) на гомологичные и гетерологичные антиген, повышении или малом изменении числа Т-супрессоров (39). Создается четкое впечатление, что высокому уровню иммунного ответа на разные вакцинные препараты соответствует низкий уровень активности Т-супрессоров, а снижению иммунного ответа предшествует или соответствует высокий уровень активности этих клеток (51). Вакцинный процесс почти всегда включает появление большого количества незрелых иммунокомпетентных клеток (38,39, 40, 41).
Рассмотрим изменения в иммунной системе вызванные введением различных вакцинных препаратов.
При ревакцинации взрослых людей АДС-М анатоксином, содержащим 5LF дифтерийного и 5 ЕС столбнячного анатоксинов, основные сдвиги в численности субпопуляций лимфоцитов и величины хелперно-супрессорного отношения приходились на 1-2 неделю после вакцинации и заключались в незначительном увеличении их количества. В дальнейшем уровень большинства субпопуляций приходил к норме, но с численностью иммунорегуляторных клеток этого не происходило: к 5 неделе после ревакцинации количество Т-супрессоров нарастало или сохранялось на прежнем уровне, количество Т-хелперов и величина хелперно-супрессорного отношения снижались. Отмечалось резкое увеличение количества незрелых Т-клеток и увеличение численности В-клеток. Через 5 недель после иммунизации у всех привитых были выявлены защитные титры противодифтерийных и противостолбнячных антител, в том числе и у лиц, у которых до прививки титр антител был ниже защитного (40, 41, 44).
При ревакцинации детей 9 лет было показано, что в этом возрасте напряженность противодифтерийного и противостолбнячного иммунитета, вызванная предыдущей вакцинацией (в 6 лет) еще достаточно высока. Однако этим детям была проведена плановая возрастная ревакцинация. При анализе влияния ревакцинации стандартной дозой АДС-М анатоксина на иммунную систему детей обращает на себя внимание резкое угнетение иммунной системы (снижение относительного и абсолютного числа зрелых Т-лимфоцитов, Т-супрессоров, В-лимфоцитов), кроме Т-хелперов, в течение 1,5-2 месяцев наблюдения, в то время как доза АДС-М анатоксина, содержащая 1LF + 1ЕС на всех сроках обследования вызывала стимуляцию иммунокомпетентных клеток. Доза 2,5LF + 2,5ЕС, наряду со стимуляцией, на более поздних сроках вызывала угнетение численности Т-клеток, Т-хелперов, крупных гранулярных лимфоцитов, активированных Т-клеток и хелперно-супрессорного отношения (39, 40, 41, 44).
При иммунизации дифтерийно-столбнячным анатоксином наблюдались увеличение численности Т-лимфоцитов и естественных киллеров через 3 недели после вакцинации (144). Сравнительное изучение неспецифических сдвигов в системе иммунокомпетентных клеток, вызываемых введением нативного столбнячного анатоксина и адсорбированного столбнячного анатоксина, показало, что введение нативного столбнячного анатоксина фактически не вызывало изменений в иммунном статусе привитых. В то же время введение адсорбируемого столбнячного анатоксина вызывало стойкое увеличение численности лимфоцитов, Т-клеток, незрелых Т-клеток, Т-супрессоров, В-клеток и снижение количества Т-хелперов, зрелых Т-клеток и величины хелперно-супрессорного отношения, которое сочеталось со снижением активности лимфоцитов в реакции бласттрансформации на аллогенные лимфоциты (82).
Показано, что при иммунизации коревыми вакцинами (живой и убитой) у здоровых людей наблюдается угнетение пролиферативного ответа лимфоцитов на фитогемагглютинин (ФГА) в течение первых 2 недель и нормализация к 3 неделе (54, 101). Отмечается угнетение образования хемотаксического фактора лимфоцитами при стимуляции митогеном Конканавалином А и антигенами кори в течение 3 недель от момента вакцинации (101). Исследование субпопуляционного состава лимфоцитов при вакцинации проводилось рядом авторов. Одни из них не выявили изменений в численности иммунокомпетентных клеток (101,118). Другие исследователи наблюдали снижение численности лимфоцитов, зрелых Т-клеток и увеличение числа "нулевых клеток" на 3-5 день после иммунизации (54). Отмечалось изменение численности Т-супрессоров (118). Было показано, что увеличение численности Т-супрессоров у здоровых людей наблюдается в первые 7 дней после иммунизации живой коревой вакциной, а у людей с признаками атопии увеличение численности этих клеток было более длительным (от 7 до 14 дней) (54, 101, 118).
Большинство исследователей отмечают, что супрессия у привитых, индуцированная вакциной против кори, менее длительна, чем у больных этим заболеванием (2, 10, 21, 36, 41, 54, 101,118).
Анализируя исследования, посвященные оценке иммунного статуса привитых вакцинами против краснухи, можно отметить, что в большинстве работ изучалась функциональная активность иммунокомпетентных клеток (64, 65, 72, 151). Изучение функциональной активности лимфоцитов показало, что у привитых имеется угнетение продукции IgG и IgM В-клетками при стимуляции митогеном лаконоса, угнетение пролиферативного ответа лимфоцитов на ФГА (64, 65, 72, 151) и РРД (64, 65, 151). Снижение пролиферативного ответа на ФГА описано при иммунизации коревой-паротитно-краснушной вакциной на 1 неделе (142). Отмечалось, что снижение пролиферативного ответа на митогены связано с присутствием вируса вакцины (65).
Значительно меньше работ (64, 65) посвящено изучению субпопуляционного состава лимфоцитов у привитых против краснухи. Отмечено, что у большинства привитых наблюдается увеличение численности Т-супрессоров на 7-10 дни и не изменяется количество лейкоцитов, лимфоцитов, Т-клеток и Т-хелперов. Интересно отметить, что у привитых, у которых не отмечались увеличения численности Т-супрессоров, снижение пролиферативного ответа лимфоцитов на ФГА было слабо выражено.
Таким образом очевидно, что иммунизация против краснухи вызывает изменения как в численности, так и в функциональной активности лимфоцитов.
При оценке неспецифических сдвигов в иммунной системе людей, иммунизированных разными гриппозными вакцинами, было показано, что инактивированные гриппозные вакцины в течение первой недели вызывали увеличение численности В-клеток и активных Т-лимфоцитов (2, 3, 4, 119). В то же время расщепленные и живые гриппозные вакцины вызывали более глубокие сдвиги в иммунном статусе привитых. Первое введение живых гриппозных вакцин, изготовленных из разных штаммов вируса гриппа вызывало к 8 дню увеличение количества лейкоцитов, лимфоцитов, Т-лимфоцитов и В-клеток, которое сохранялось от 3 до 4 недель. Отмечено, что состояние поликлональной стимуляции сменялось поликлональной супрессией: наблюдалось снижение числа лейкоцитов, лимфоцитов, Т-клеток, угнетение пролиферативного ответа на ФГА. Нормализация этих показателей у привитых наблюдалась через 2-3 месяца после иммунизации (2, 3, 4, 40, 41, 55, 136).
У привитых расщепленными гриппозными вакцинами, так же как и живыми, наблюдали спустя 14 и 21 день после иммунизации увеличение числа лимфоцитов, Т-клеток и, особенно, Т-супрессоров. Количество В-клеток было увеличено до 85 дня наблюдения (2, 4, 136). Усиление пролиферативного ответа на антиген вируса гриппа в культуре клеток совпадало с нарастанием титра антител (3, 29, 129). Имеются данные, что выработка антител против вируса гриппа зависит от исходного уровня В-лимфоцитов (29, 119). Авторы нашли, что у привитых, у которых не было ответа на вакцину, обнаруживался недостаток В-лимфоцитов, несущих поверхностный IgD.
При изучении неспецифических сдвигов в численности различных субпопуляций лимфоцитов у привитых вакцинами против клещевого энцефалита, было показано, что все 5 вариантов вакцин (3 инактивированные неконцентрированные и 2 инактивированные концентрированные: хроматографическая и ультрацентрифужная) вызывали сходную картину изменений в иммунной системе. Через неделю после введения препарата увеличивалось количество активных Т-клеток, В-лимфоцитов и уровень индуцированной митогеном лаконоса бласттрансформации лимфоцитов. Автор отмечает, что период увеличения количества неспецифических Т-супрессоров указывает на завершение специфического иммунного ответа, совпадающее по времени с существенным накоплением вируснейтрализующих антител в сыворотках привитых и наличием у них повышенного уровня В-лимфоцитов (2, 4).
Было показано, что количество иммунокомпетентных клеток не изменялось при иммунизации пневмококковой (98) и коревой-паротитно-краснушной вакцинами (142).
Снижение численности Т-клеток зарегистрировано при иммунизации людей вакциной против желтой лихорадки (101) и против лейшманиоза (59).
Снижение пролиферативного ответа лимфоцитов на ФГА при вакцинации против вирусного гепатита В отмечали на 4 и 8 дни после первого введения препарата; возвращение к исходному уровню происходило на 28 день; сходная депрессия пролиферативного ответа лимфоцитов на ФГА у привитых наблюдалась после второго введения данной вакцины (83). Другие исследования показали, что у добровольцев, которые не ответили на 1 введение вакцины против вирусного гепатита В выработкой специфических антител, отмечалось снижение уровня Т-хелперов и увеличение числа естественных киллеров после иммунизации.
Увеличение численности лейкоцитов и лимфоцитов вызывала иммунизация вакциной БЦЖ (31, 139).
Таким образом, неспецифическая перестройка иммунной системы является компонентом вакцинного процесса и затрагивает в первую очередь систему иммунорегуляторных клеток.
Как уже упоминалось, неспецифические изменения в системе иммунокомпетентных клеток в течение вакцинального процесса включают 2 периода: ранний - иммуностимуляции, характеризующийся нарастанием численности всех субпопуляций, и поздний - иммуносупрессии, включающей снижение количества циркулирующих Т-клеток, перераспределение численности иммунорегуляторных субпопуляций (уменьшение количества Т-хелперов и (или) увеличение количества Т-супрессоров) и, как результат, снижение величины хелперно-супрессорного отношения.
Выраженность и продолжительность состояние временного иммунодефицита, которое может индуцировать вакцинация, существенно различаются в зависимости от исходного состояния иммунной системы прививаемого, свойств вакцинного препарата, схемы его применения.
Следует отметить, что течение поствакцинального процесса у здоровых людей охарактеризовано многими авторами (1, 2, 4, 35, 36, 37, 38, 42, 50, 61) в то время как вопрос об изменениях, вызванных введением вакцинных препаратов, в иммунной системе у детей, перенесших онкологические заболевания остается неизученным.
Между тем, при решении вопроса о показаниях к вакцинации необходимо прежде всего знать состояние иммунной системы организма прививаемого, ее реактивность, в том числе изменения численности и функциональной активности Т- и В-лимфоцитов, субпопуляций иммунокомпетентных клеток, а также способность к формированию специфических антител.
СОСТОЯНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ С СОЛИДНЫМИ ОПУХОЛЯМИ.
В литературе, посвященной изучению показателей иммунологической реактивности организма при злокачественных новообразованиях у детей, наиболее часто описываются изменения обнаруживаемые в процессе лечения (6, 7, 8, 18, 24, 25, 26, 62, 66, 71, 78, 93, 105, 106). И лишь единичные работы посвящены исследованию иммунного статуса у детей, находящихся в состоянии длительной ремиссии после окончания специфического лечения по поводу солидных опухолей, таких как нефробластома, нейробластома, ретинобластома и другие (13, 17, 18, 19, 116, 120, 123, 152).
Исследования иммунитета у детей, больных нефробластомой и нейробластомой, проведенные Д.З.Закиряходжаевым с соавторами (17, 18, 19) показали, что при обоих видах опухоли в течение всего периода болезни имеются признаки умеренно выраженного иммунодефицитного состояния с преимущественным угнетением Т-системы иммунитета. Эти изменения обнаружены еще до начала противоопухолевых мероприятий, т.е. у нелеченных больных.
До начала терапии недостаточность Т-клеток была обусловлена, в основном, за счет субпопуляции клеток-хелперов (18). Со стороны В-лимфоцитов и сывороточных иммуноглобулинов классов А, М, G в периферической крови изменений выявлено не было.
Специфическая противоопухолевая терапия оказывает существенное влияние на состояние иммунной системы. Предоперационная полихимиотерапия значительно снижает показатели Т-клеточного иммунитета; присоединение лучевой терапии приводит, по данным авторов, к резкому истощению лимфоидного пула с изменением во всех субпопуляциях Т-лимфоцитов. На фоне комбинированной терапии у всех детей сохранялось достоверное снижение относительного и абсолютного числа зрелых Т-лимфоцитов и клеток хелперов. Число NK-клеток в периферической крови оставалось высоким, что свидетельствует о сохранении общей противоопухолевой реакции системы естественных киллеров.
При использовании моноклональных антител авторы не выявили существенного влияния различных видов противоопухолевой терапии на показатели иммунитета; у больных, которые получали только оперативное лечение, также отмечалось уменьшение всех зрелых Т-клеток.
При изучении иммунологических показателей у больных с двумя разными локализациями солидных опухолей - нефробластомой и нейробластомой в стадии длительной клинической ремиссии авторы обнаружили некоторые общие закономерности в изменении структуры лимфойдного пула периферической крови. На фоне нормального относительного и абсолютного числа лимфоцитов уровень зрелых Т-клеток был низким. Эти изменения, по-видимому, не зависят от вида опухоли, стадии заболевания и характера ранее проведенной противоопухолевой терапии.
Для нефробластомы характерна большая сохранность абсолютного числа и соотношения основных субпопуляций Т-лимфоцитов - Т-хелперов/Т-супрессоров, реакции естественных киллеров, более быстрое восстановление иммунологических показателей после проведения терапии (17, 18, 19).
Изменения со стороны клеточного иммунитета у пациентов со злокачественными новообразованиями, получавших полихимиотерапию, лучевую терапию, выраженные в снижении количества иммунокомпетентных клеток, в основном зрелых Т-лимфоцитов, Т-хелперов и проявляющиеся в анергии к туберкулину и другим вирусным, бактериальным или паразитарным аллергенам описана и другими авторами (81, 105, 111, 112).
Schneider заметил частую анергию в тесте (ослабленной) гиперчувствительности замедленного типа с BCG-вакциной, с постоянным снижением способности лимфоцитов трансформироваться в базофильные клетки, лимфоцитопению (124, 131).
Гуморальный иммунитет, как правило, страдает незначительно, особенно на ранних стадиях заболевания (17, 18, 19, 93, 106).
Таким образом, изменения показателей иммунного статуса у больных онкологическими заболеваниями были обнаружены на всех этапах развития болезни: до применения терапии, на фоне противоопухолевого лечения и в состоянии длительной ремиссии. Это свидетельствует о стойком нарушении системы иммунитета у больных детей.
По-видимому, изменения лимфоидных клеток периферической крови не носят специфического характера, так как были описаны при различных видах онкологической и неонкологической патологии.
По данным мировой статистики ежегодно 15-20 детей из 100 тысяч заболевают злокачественным новообразованием. По расчетам Heiney (1989) к 2000 году на каждую 1000 молодых людей в возрасте 21-29 лет будет приходиться 1, выздоровевший от рака. Принято считать 10-летний срок ремиссии гарантией полного выздоровления. Прогресс в лечении злокачественных опухолей позволил добиться излечения более 80% детей, больных лимфогранулематозом (Lemerie G. 1988), 98% больных раком щитовидной железы, 60% раком носоглотки (Mewhirter N.R. et al.,1989), 60% больных различными саркомами, 80-85% - нефробластомами, нейробластомами, ретинобластомами (11, 12, 13).
Как мы упоминали выше, по данным московского канцер-регистра под наблюдением находится 345 детей, излеченных от солидных злокачественных новообразований.
ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКА ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ДЕТЕЙ С ОНКОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ.
Иммунопрофилактика, направленная на обеспечение защиты от инфекционных заболеваний, в первую очередь предусматривает вакцинацию ослабленных и больных детей, которым инфекция может грозить непредсказуемыми последствиями.
Между тем, состояние иммунной недостаточности у детей, перенесших онкологическое заболевание и получавших химио-лучевую терапию, может неблагоприятно сказаться на повышенной восприимчивости таких детей к вирусным и бактериальным инфекциям, которые могут тяжело протекать на фоне ослабления защитных потенций организма. Известно, что длительная неспецифическая супрессия является благоприятным фоном для развития инфекций и других заболеваний, снижает ранее сформированный иммунитет (2, 3).
Исследования уровня специфических антител против различных инфекционных заболеваний у больных, получавших комплексное противоопухолевое лечение, включающее в себя полихимиотерапию, лучевую терапию и, при необходимости, оперативное лечение, показали, что у пациентов, леченных по поводу злокачественных заболеваний крови, определяются значительно более низкие титры антител, чем у пациентов, леченных от солидных опухолей. (105, 122, 125).
Вышесказанное свидетельствует о том, что проблема защиты детей, излеченных от злокачественных новообразований, с помощью вакцинопрофилактики является весьма актуальной.
Известно, что введение инактивированных вакцин не связано с серьезным риском для лиц с недостаточностью иммунной системы. Даже больные приобретенным иммунодефицитом (СПИД), люди с удаленной селезенкой переносят иммунизации инактивированными вакцинами, как правило, без осложнений и вырабатывают необходимый иммунитет (79, 80, 145). инактивированные вакцины могут применяться всем иммунодефицитным лицам по обычным дозам и схемам, или за 2 недели до начала курса иммуносупрессивной терапии, или по крайней мере через 3 месяца после его окончания (153, 154).
В то же время при введении живых вакцин, на фоне имеющегося иммунодефицита возможна диссеминация вируса с поражением внутренних органов (включая гепатит, пневмонию, энцефалит), в связи с чем использование большинства живых вакцин не рекомендуется (61).
Как упоминалось выше, большое значение имеет состояние реактивности иммунной системы прививаемого, в частности, способность к формированию достаточно напряженного иммунитета. Организм прививаемого должен не только вырабатывать специфические антитела, но и сохранять иммунологическую память в течение длительного времени, позволяющую обеспечить ревакцинаторный эффект с ускоренным синтезом антител (1).
Имеющийся опыт применения рекомбинантной вакцины против гепатита В у детей с солидными опухолями показал относительно низкую эффективность вакцинации у пациентов, получавших во время иммунизации противоопухолевую терапию (сероконверсия специфических антител до защитного уровня отмечалась лишь у 35,6% пациентов). Проведение вакцинации после окончания специфического лечения позволило добиться высокого уровня сероконверсии у 90% детей. (76, 89, 126, 127, 130, 141). Indolfi c cоавторами (103, 104) успешно иммунизировали 80 детей в возрасте до 16 лет, страдавших различными видами онкологической патологии (23 из них с солидными опухолями) и отметили хорошую переносимость детьми прививок и выраженную сероконверсию у большинства детей.
Применение живой вакцины против ветряной оспы (Oka/Merck) у детей с онкологическими заболеваниями, находящихся в состоянии ремиссии в течение 3 месяцев и более, позволило снизить риск заболевания этой инфекцией у таких детей. Результаты обширного клинического применения живой вакцины против ветряной оспы в Японии и ряде европейских стран в течение последних 10 лет показали, что дети со злокачественными заболеваниями могут быть безопасно и эффективно иммунизированы при условии, что: эти пациенты находятся в состоянии ремиссии; нет нарушений их клеточно-опосредованного иммунитета (при использовании теста с фитогемаглютинином или сходными митогенами); поддерживающая химиотерапия прекращается за 1 неделю до и 1 неделю после вакцинации. Иммунный ответ наблюдался у высокого процента вакцинированных. У 15,8% иммунизированных после прививки наблюдались симптомы, напоминающие ветряную оспу, но они были слабыми. У детей с Т-клеточным лейкозом или злокачественной лимфомой клинические реакции были более частыми и более сильными, чем у детей с острым лейкозом и солидными опухолями. Иммунокомпрометированным детям рекомендуется дополнительная ревакцинация через 6 месяцев в связи с тем, что у них отмечается низкие уровни специфических антител. Авторы считают, что риск от вакцинации против ветряной оспы детей с онкологическими заболеваниями несравненно ниже, чем от самой инфекции, тем более, что не было выявлено какого-либо участия вакцинного вируса в развитии злокачественных процессов (68, 74, 90, 91, 95, 97, 115, 147).
Иммунный ответ на вакцину против пневмококковой инфекции у пациентов с солидными опухолями широко не исследовался. В основном пациенты с солидными опухолями имеют недостаточный уровень пре- и поствакцинальных антител, однако он выше, чем у пациентов с гематологическими заболеваниями. Лучевая терапия и химиотерапия оказывают влияние на иммунный ответ на вакцинацию. В клинических испытаниях у пациентов с раком легких, вакцинированных против пневмококковой инфекции, не было различий по заболеваемости этой инфекцией по сравнению с группой контроля. Однако небольшое число наблюдений не исключают ошибки в выводах (98, 122, 148).
Пациенты с онкологическими заболеваниями, получавшие иммуносупрессивную терапию, слабее отвечают на полисахаридные вакцины (вакцина Haemofilus Influenzae В), чем здоровые дети контрольной группы. Дети, закончившие лечение по поводу солидных опухолей и лейкоза в сроки от 2 до 10 лет, отвечают на вакцинацию аналогично здоровым детям, хотя более медленно достигают протективных титров поствакцинальных антител (61, 134, 149).
Имеется мнение, что живая вирусная вакцина против паротита не должна применяться у пациентов, получающих иммуносупрессивное лечение (146).
Исследование специфического иммунитета против кори у пациентов с онкологическими заболеваниями показало, что 22% больных, привитых до выявления онкозаболевания, не имели защитных уровней противокоревых антител; 11% серопозитивных пациентов “потеряли” специфические антитела во время противоопухолевой терапии. Введение аттенуированой живой коревой вакцины (ALVMV) у 50% серонегативных пациентов привело к нарастанию уровня антител до защитного. Однако, окончательные выводы относительно безопасности и эффективности живой противокоревой вакцины требуют дальнейших исследований (70,92,101, 109, 122, 150).
БЦЖ вакцина не представляет опасности для онкологических больных. Эта вакцина использовалась как иммуностимулятор в онкологии. Она высоко толерантна, хотя были описаны некоторые реакции такие как локальный некроз (1:5000) или лимфоаденит (1:25). Системные поствакцинальные осложнения авторы не наблюдали (112, 124, 139).
Использование инактивированной вакцины против полиомиелита у детей с острым лимфобластным лейкозом и солидными опухолями показало, что после первичной иммунизации вырабатываются антитела 1 класса, но ответ был более слабым, чем в группе здоровых детей. Дальнейшая ревакцинация живой полиомиелитной вакциной не вызывала никаких нежелательных последствий (117, 122).
Имеются сведения об успешной вакцинации против дифтерии и столбняка детей с онкологическими заболеваниями. Несмотря на то, что у всех детей, получавших комплексное противоопухолевое лечение, определялись более низкие уровни специфических антител против дифтерии и столбняка по сравнению со здоровыми детьми того же возраста, все они после ревакцинации дифтерийно-столбнячным анатоксином дали удовлетворительное нарастание специфического иммунитета. Выработка специфических антител против дифтерии и столбняка была незначительно ниже, чем у здоровых детей. Иммунизация противодифтерийным и противостолбнячным анатоксином не вызывала рецидива онкологического заболевания и метастазирования (61, 69, 82, 110, 122, 125, 144).
Таким образом, некоторые вакцины, такие как вакцины против гриппа (85, 94, 112, 137, 140), столбняка, дифтерии, гепатита В, инактивированная вакцина против полиомиелита могут широко использоваться у пациентов с онкологическими заболеваниями. (61, 89, 122, 125, 131). Однако, в доступной нам отечественной литературе мы не нашли данных о вакцинации онкологических больных. В связи с этим мы предприняли попытку изучить переносимость и эффективность иммунизации против дифтерии и столбняка у детей, находящихся в состоянии длительной ремиссии злокачественных новообразований.
ГЛАВА II. СОСТОЯНИЕ ИММУННОГО СТАТУСА У ДЕТЕЙ С СОЛИДНЫМИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ НОВООБРАЗОВАНИЯМИ В ПРОЦЕССЕ ДЛИТЕЛЬНОЙ РЕМИССИИ.
Как было показано в обзоре литературы, тяжелые патологические состояния, связанные с развитием злокачественного новообразования, оказывают отрицательное воздействие на иммунную систему больного, которое еще более усугубляется применяемыми терапевтическими мерами (6, 7, 8, 18, 24, 25, 26, 62, 66, 71, 78, 93, 105, 106).
Учитывая это, мы исследовали показатели иммунного статуса у детей, находившихся в фазе ремиссии после окончания специфического противоопухолевого лечения.
1. ПОКАЗАТЕЛИ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА У ДЕТЕЙ С ОПУХОЛЯМИ В АНАМНЕЗЕ В СРАВНЕНИИ С ВОЗРАСТНЫМИ НОРМАМИ.
Всего нами было обследовано 120 детей в возрасте от 4 до 15 лет, имеющих в анамнезе солидные опухоли и закончивших специфическое лечение в сроки более 2-х лет тому назад.
Мы сравнили показатели иммунного статуса 93 детей в возрасте от 7 до 15 лет с возрастными нормами иммунологических показателей, принятыми в НИИ ДОиГ ОНЦ РАМН (14, 58). Результаты исследования представлены в таблице 4.
При анализе полученных данных было выявлено, что у детей, излеченных от онкологических заболеваний, имеются отклонения от возрастной нормы, выраженные в достоверном снижении относительного и абсолютного числа лимфоцитов, В-лимфоцитов, относительного числа зрелых Т-лимфоцитов (CD3+), Т- супрессоров (CD8+), имеется тенденция к повышению абсолютного и относительного числа Т-хелперов (CD4+), иммунорегуляторного индекса (ИРИ).
Таблица 4. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА ДЕТЕЙ, ИМЕЮЩИХ В АНАМНЕЗЕ СОЛИДНЫЕ ОПУХОЛИ И ЗДОРОВЫХ ДЕТЕЙ В ВОЗРАСТЕ 7-15 ЛЕТ.
ПОКАЗАТЕЛЬ ЗДОРОВЫЕ (норма) Больные, n=93
М+/- m M+/- m
Лейкоциты 6000 260 7521 259.3 0.01
Лимфоциты,% 39.5 0.7 34.8 0.8 0.01
Лимфоциты, abs. 3500 300 2605.7 102.7 0.01
CD3, % 71 1.0 67.6 0.9 0.05
CD3, abs. 1700 60 1744 67.7 -
CD4, % 37 0.8 39.2 0.8 0.1
CD4, abs 900 40 1023.2 46.7 0.1
CD8, % 31 0.8 25.8 0.6 0.01
CD8, abs 750 30 670.7 32.5 0.1
NK-cell, % 12.5 1.3 10.9 0.7 -
NK-cell, abs 250 10 256.7 19.9 -
B-cell, % 12.5 1.0 9.5 0.5 0.05
B-cell, abs 400 20 246.8 17.8 0.01
CD4/CD8 1.25 0.1 1.6 0.1 0.1
Однако, средние значения показателей иммунного статуса у детей, перенесших онкологические заболевания и находящихся в состоянии ремиссии более 2 лет, находятся в пределах возрастной нормы, принятых в России и равных М+/-1,5 ? (14, 58).
Мы проанализировали направленность изменений иммунного статуса, характерную для таких детей. Наибольшие отклонения показателей клеточного иммунитета у детей старше 7 лет касаются зрелых Т-лимфоцитов (CD3+) и Т-супрессоров (CD8+) - они выражены в снижении их относительного числа относительно возрастной нормы у 45,6% и 54,4% детей соответственно, у 61,3% детей снижено абсолютное число В-лимфоцитов, иммунорегуляторный индекс повышен у 45,6% обследованных детей, у 44,4% пациентов было снижено процентное содержание лимфоцитов. Результаты анализа представлены в таблице 5.
Таблица 5. ОТКЛОНЕНИЯ ОТ СРЕДНЕЙ ВОЗРАСТНОЙ НОРМЫ ОТНОСИТЕЛЬНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА У ДЕТЕЙ СТАРШЕ 7 ЛЕТ, ИМЕЮЩИХ В АНАМНЕЗЕ СОЛИДНЫЕ ОПУХОЛИ. (n=93)
ПОКАЗАТЕЛЬ МЕНЬШЕ НОРМЫ БОЛЬШЕ НОРМЫ
n % M +/- -m n % M +/- -m
Лейкоциты 10 11 4130 102 35 37.6 9577.1 289
Лимфоциты,% 40 44.4 29.8 0.8 8 8.8 46 0.9
Лимфоциты, abs. 20 21.5 1500.4 71 0 - - -
CD3, % 41 45.6 56. 1.4 13 14.4 81.2 0.8
CD3, abs. 25 26.9 1039 48 23 24.7 2375.1 61.2
CD4, % 22 24.4 25.9 1.1 28 31 47.5 0.9
CD4, abs 19 20.4 514 30 29 31.2 1371.8 42
CD8, % 49 54.4 20.5 0.6 4 4.4 37.3 0.6
CD8, abs 41 44.1 437.7 18 14 15.05 1163.9 40.6
NK-cell, % 20 22.2 3.8 0.3 10 11 25.9 1.8
NK-cell, abs 38 40.7 132.3 7.7 16 17.2 483.9 36.6
B-cell, % 25 26.9 4 0.3 5 5.4 20.4 0.4
B-cell, abs 57 61.3 161.3 9.4 6 6.5 621.4 34
CD4/CD8 19 21 0.9 0.03 41 45.6 2.12 0.1
У детей младше 7 лет отмечались значительные отклонения от возрастной нормы практически всех показателей клеточного иммунитета, за исключением относительного числа Т-супрессоров, относительного и абсолютного числа натуральных киллеров (таблица 6). За пределы нижней границы возрастной нормы равной М+/-1,5 ? выходят абсолютные значения лимфоцитов, Т-супрессоров и В-лимфоцитов.
Таблица 6. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА ДЕТЕЙ, ИМЕЮЩИХ В АНАМНЕЗЕ СОЛИДНЫЕ ОПУХОЛИ И ЗДОРОВЫХ ДЕТЕЙ В ВОЗРАСТЕ МЛАДШЕ 7 ЛЕТ.
ПОКАЗАТЕЛЬ ЗДОРОВЫЕ (норма) Больные, n=26
М+/- m M+/- m
Лейкоциты 8400 160 7157.1 515 0.05
Лимфоциты,% 45.5 7.5 39 2.4 0.01
Лимфоциты, abs. 4000 110 2777.3 256 0.01
CD3, % 65.5 3.5 68.8 2 0.1
CD3, abs. 2400 60 1862.1 167 0.05
CD4, % 35 0.8 39.1 1.9 0.05
CD4, abs 1400 40 1091.7 131 0.05
CD8, % 28.5 3.5 27.3 1 -
CD8, abs 1150 35 675.8 69 0.01
NK-cell, % 11.5 3.5 12 1.3 -
NK-cell, abs 400 20 324.1 52 -
B-cell, % 14.5 1.0 9 1 0.05
B-cell, abs 600 20 258.4 40 0.001
CD4/CD8 1.25 0.1 1.5 0.1 0.01
Наибольшие отклонения показателей клеточного иммунитета у детей младше 7 лет касаются зрелых Т-лимфоцитов (CD3+) и Т-хелперов (CD4+) - они выражены в повышении их относительного количества от возрастной нормы у 57,8% и 42,3% детей соответственно, снижении относительного и абсолютного числа В-лимфоцитов у 65,4% и 76,9% детей, соответственно.
Таблица 7. ОТКЛОНЕНИЯ ОТ ВОЗРАСТНОЙ НОРМЫ ОТНОСИТЕЛЬНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА У ДЕТЕЙ МЛАДШЕ 7 ЛЕТ, ИМЕЮЩИХ В АНАМНЕЗЕ СОЛИДНЫЕ ОПУХОЛИ. (N=26)
ПОКАЗАТЕЛЬ МЕНЬШЕ НОРМЫ БОЛЬШЕ НОРМЫ
n % M +/- -m n % M +/- -m
Лейкоциты 9 24.6 7157.1 451 3 11.5 10666.7 233
Лимфоциты,% 8 30.8 29.1 1.4 2 7.7 64.5 1.5
Лимфоциты, abs. 11 42.3 1922.9 204 1 3.8 5280 -
CD3, % 7 26.9 55.2 2.5 15 57.8 75.9 1.2
CD3, abs. 6 23.1 966.3 123.8 9 34.6 2534.3 170
CD4, % 4 15.4 24.8 0.9 11 42.3 48.4 1.7
CD4, abs 10 38.5 632.6 76.2 3 11.5 2220.2 243
CD8, % 7 26.9 21.5 0.7 2 7.7 38.4 2.6
CD8, abs 8 30.8 438.8 34.3 0 - - -
NK-cell, % 8 30.8 5.25 0.7 7 26.9 19.6 1.8
NK-cell, abs 6 23.1 111.9 18.7 1 3.8 1070.9 -
B-cell, % 17 65.4 6.2 0.5 0 - - -
B-cell, abs 20 76.9 231.7 31.6 0 - - -
CD4/CD8 6 23.1 0.8 0.05 9 34.6 2.03 0.05
2. ПОКАЗАТЕЛИ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА У ДЕТЕЙ С СОЛИДНЫМИ ОПУХОЛЯМИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ДЛИТЕЛЬНОСТИ РЕМИССИИ.
Представляло интерес выяснить, зависят ли показатели иммунного статуса детей, имеющих в анамнезе солидные опухоли от длительности ремиссии. Мы выделили 2 группы детей: первую составили пациенты у которых прошло от 2 до 5 лет после окончания специфического лечения, вторую группу составили дети, у которых ремиссия длится более 5 лет. При проведении анализа нами не было получено достоверных различий в показателях клеточного иммунитета. Можно предположить, что изменения происходящие в ходе заболевания и противоопухолевой терапии, сохраняются в течение длительного времени после окончания специфического лечения.
3. ПОКАЗАТЕЛИ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА У ДЕТЕЙ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ДИАГНОЗА ОНКОЛОГИЧЕСКОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ.
Представляло также интерес, имеются ли различия в показателях иммунного статуса детей с различными проявлениями опухолевого процесса.
При сравнении показателей иммунного статуса наиболее значимой группы детей, имеющих в анамнезе нефробластому (37 человек в возрасте от 7 до 15 лет) с возрастной нормой мы выявили достоверное снижение относительного числа Т-супрессоров (CD8+), относительного и абсолютного числа В-лимфоцитов (CD24+), абсолютного и относительного числа лимфоцитов, также была выявлена тенденция к снижению относительного числа натуральных киллеров. Результаты представлены в таблице 8.
Таблица 8. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА ДЕТЕЙ, ИМЕЮЩИХ В АНАМНЕЗЕ НЕФРОБЛАСТОМУ И ЗДОРОВЫХ ДЕТЕЙ В ВОЗРАСТЕ 7-15 ЛЕТ.
ПОКАЗАТЕЛИ ЗДОРОВЫЕ (норма) Больные, n=37
М+/- m M+/- m
1 2 3 4 5 6
Лейкоциты 6000 260 7001.3 370.3 0.05
Лимфоциты,% 39.5 0.7 35.0 1.0 0.01
Лимфоциты, abs. 3500 300 2442.6 136.8 0.01
CD3, % 71 1.0 67.8 1.6 -
CD3, abs. 1700 60 1639.1 96.4 -
CD4, % 37 0.8 38.9 1.4 -
CD4, abs 900 40 933.8 60.8 -
CD8, % 31 0.8 26.9 1.0 0.05
CD8, abs 750 30 670.3 49.7 -
NK-cell, % 12.5 1.3 9.3 0.9 0.1
1 2 3 4 5 6
NK-cell, abs 250 10 230.6 27.1 -
B-cell, % 12.5 1.0 9.3 0.7 0.05
B-cell, abs 400 20 230.3 24.0 0.001
CD4/CD8 1.25 0.1 1.6 0.1 0.1
Мы проанализировали направленность изменений показателей клеточного звена иммунитета у детей с нефробластомой. Было выявлено снижение следующих показателей: относительного числа зрелых Т-лимфоцитов (CD3+) у 50% обследованных, абсолютного и относительного числа Т-супрессоров (CD8+) у 50% пациентов, абсолютных значений натуральных киллеров (CD16+) у 43,6% детей, абсолютного количества В-лимфоцитов 61,5% детей. (таблица 9).
Таблица 9. ОТКЛОНЕНИЯ ОТ ВОЗРАСТНОЙ НОРМЫ ОТНОСИТЕЛЬНЫХ И АБСОЛЮТНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА У ДЕТЕЙ СТАРШЕ 7 ЛЕТ, ИМЕЮЩИХ В АНАМНЕЗЕ НЕФРОБЛАСТОМУ. (n=36)
ПОКАЗАТЕЛЬ МЕНЬШЕ НОРМЫ БОЛЬШЕ НОРМЫ
n % M +/- -m n % M +/- -m
Лейкоциты 8 22.2 4100.3 123.6 12 36.1 8807.7 444.4
Лимфоциты,% 19 52.8 30.5 1.03 5 13.9 44 0.2
Лимфоциты, abs. 11 28.2 1389.7 99.4 0 - - -
CD3, % 18 50 52.7 2.6 8 21.2 82 1.14
CD3, abs. 13 33.3 927.7 96.7 10 25.6 2302.9 83.3
CD4, % 10 30.6 23.8 1.8 10 27.8 48.3 1.8
CD4, abs 11 28.2 462.3 54.9 11 28.21 1314.7 34.9
CD8, % 18 50 19.5 1.1 3 9.1 37.7 0.6
CD8, abs 18 50 395.02 35.3 6 15.4 1156.7 49.9
NK-cell, % 10 27.7 3.2 0.2 4 12.1 4.2 1.02
NK-cell, abs 17 43.6 108.5 19.3 7 17.95 430.7 63.04
B-cell, % 10 27.7 3.81 0.5 3 9.1 20.2 0.4
B-cell, abs 24 61.5 150.9 17.99 1 2.6 664.96 -
CD4/CD8 11 33.3 0.9 0.04 12 36.1 2.4 0.3
При сравнении между собой показателей клеточного иммунитета детей, перенесших нефробластому (52ребенка) и нейробластому (15 детей), нейробластому и ретинобластому (12 детей), ретинобластому и другие новообразования (41 ребенок) мы не выявили достоверных различий. Некоторые отличия в показателях клеточного звена иммунитета были обнаружены при сопоставлении двух наиболее многочисленных групп детей, а именно с нефробластомой и другими формами заболевания. Так была обнаружена тенденция (0.05
Скачали данный реферат: Benediktov, Rybakov, Цирюльников, Ливия, Глоба, Ларионов.
Последние просмотренные рефераты на тему: оформление доклада, скачать реферат, решебник 9 класс, конспект занятия.
1